ホルモン受容体陽性、HER2陰性の転移性乳がん治療のための免疫療法（NHS-IL12およびビントラフスプ・アルファ）および放射線療法、REINA試験

包含基準:

• 治験に対して書面によるインフォームド・コンセントを提供する意欲と能力があり、治験活動の実施前に治験責任医師の治験審査委員会（IRB）/独立倫理委員会（IEC）によって承認された適切な書面によるインフォームド・コンセントフォームに署名している。
• 入学時の年齢は18歳以上です
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスは 0 ～ 1
• 妊娠の可能性のある女性は、妊娠のリスクが最小限に抑えられるように、研究期間中および治験薬の最後の投与後最大8週間、妊娠を回避するための適切な避妊方法を使用しなければなりません。 研究中の男性も避妊をしなければなりません。 妊娠の可能性のある女性 (WOCBP) とは、閉経後 1 年以上経っていないか、子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない女性です。

• 既知の転移性疾患を伴うHR+およびHER2陰性の乳がんを確認している。 適格な患者は、免疫組織化学 (IHC) によりエストロゲン受容体 (ER) および/またはプロゲステロン (PR) の発現が 10% 以上でなければなりません。 HER2 陰性または非増幅は、現在の米国臨床腫瘍学会-米国病理学者協会 (ASCO-CAP) の基準によって次のように決定されます。IHC による HER2 検査は 0 または 1+ です。 HER2 が 2+ の場合、ISH (in situ ハイブリダイゼーション) を実行する必要があります。 以下の場合、HER2 は陽性です。

  • IHC 3+ は、周囲膜染色に基づいています。

    • 完全で強烈な

  • ISH 陽性の根拠は次のとおりです。

    • 単一プローブの平均 HER2 コピー数 >= 6.0 シグナル/細胞
    • デュアルプローブ HER2/CEP17 比 >= 2.0、平均 HER2 コピー数 >= 4.0 シグナル/細胞
    • デュアルプローブ HER2/CEP17 比 >= 2.0、平均 HER2 コピー数 < 4.0 シグナル/細胞
    • デュアルプローブ HER2/CEP17 比 < 2.0、平均 HER2 コピー数 >= 6.0 シグナル/細胞
• 少なくとも 2 つの転移部位が確認されている。 これには、骨への転移性疾患の領域が含まれる場合がありますが、さらに 1 つの転移性疾患部位が生検に適している必要があります。
• 固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）基準により測定可能な疾患を有する
• 過去に受けた化学療法は5ライン以内で、内分泌療法または内分泌療法の併用療法を少なくとも1ライン受けたことがある
• ヘモグロビン >= 10.0 g/dL
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L (>= 1500/mm^3)
• 血小板数 >= 100 x 10^9/L (>= 100,000/mm^3)
• 血清ビリルビン =< 1.5 x 施設の正常上限値 (ULN)。 これは、ギルバート症候群（溶血や肝臓の病理がないにもかかわらず主に非結合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症）が確認されている被験者には適用されず、治療医師、主任研究者（PI）または共同PIの承認があった場合にのみ許可されます。
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸 - オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 2.5 x 施設上の正常値の上限 (肝転移が存在しない場合、その場合はbe =< 5 x ULN
• 被験者は、治療、予定された訪問、検査、評価（フォローアップを含む）を受けることを含む研究期間中、プロトコルに従う意思があり、遵守することができます。
• プロトコールへの参加では、治療は外来で行われます。 入院患者のステータスは必須ではなく、ステータスが変化してもプロトコルから外す必要はありません。
• -治験治療開始前28日以内に大手術を受けていない。 中心静脈アクセス手術および/または留置は大手術とはみなされません

除外基準:

• 治験治療開始前14日以内の抗がん剤治療（例： 細胞減少療法、放射線療法など）、または治験治療開始後4週間以内の手術

• 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴:

  • 悪性腫瘍は治癒目的で治療されており、既知の活動性疾患がない = 研究薬の初回投与前3年以内であり、再発リスクが低い
  • 疾患の証拠がなく、適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子
  • 疾患の証拠のない適切に治療された上皮内癌（例：子宮上皮内癌）
• 心拍数 (QTc) >= 470 ms に対して補正された QT 間隔
• -M7824またはNHS-IL-12の初回投与前28日以内に免疫抑制剤を現在または過去に使用している。ただし、プレドニゾン10mg/日を超えない生理的用量の鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身性コルチコステロイドは除く。または同等のコルチコステロイド
• 過去2年以内に活動性の自己免疫疾患または過去に記録された自己免疫疾患 注:全身治療を必要としない白斑、甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症、または乾癬のある被験者は除外されません。
• 進行中の炎症性腸疾患または以前に記録された炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎など）

• 重度の急性または慢性感染症には以下が含まれます：

  • ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群の陽性反応の既知の病歴
  • 活動性B型肝炎ウイルス（HBV表面抗原陽性）またはC型肝炎ウイルス（HCV抗体陽性および/またはHCV RNA陽性）
  • 活動性結核を患っていることがわかっている被験者（曝露歴または結核検査陽性歴に加え、臨床症状、身体的所見またはX線検査所見の存在）
• 同種臓器移植の歴史
• M7824、NHS-IL-12、またはいずれかの化合物の賦形剤に対する過敏症の病歴
• 進行中または活動性感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、不整脈、活動性消化性潰瘍疾患または胃炎、活動性出血性素因を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患の病歴。研究要件の遵守を制限したり、書面によるインフォームドコンセントを与える被験者の能力を損なったりする精神疾患/社会的状況
• 過去に結核と診断された既知の病歴
• 臨床症状を引き起こす活動性の中枢神経系（CNS）転移、または軟髄膜疾患を含む治療的介入を必要とする転移を有する被験者は除外される。 （手術または放射線療法による）CNS転移の治療歴のある被験者は、少なくとも1か月間進行が示されておらず、継続的なステロイド療法を必要としない限り、適格ではありません。
• -治験参加前の30日以内、または治験薬の投与後30日以内に弱毒生ワクチン接種を受けている
• 妊娠中、授乳中の女性対象、または効果的な避妊方法を採用していない生殖能力のある男性または女性の患者
• 慢性病状を含む、治験治療の評価または患者の安全性もしくは研究結果の解釈を妨げる可能性があると治験責任医師が判断したあらゆる状態
• 制御不能な発作を起こしている被験者
• 以前の放射線療法に基づいて指定された放射線療法のプロトコールに対する絶対的禁忌（放射線腫瘍医が決定）
• 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）抗体（イピリムマブまたは転移性乳がんの場合、T 細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬剤。 または、患者が過去 12 か月以内に術前補助療法または補助療法の設定で免疫腫瘍学療法を受けたことがある場合。