Immunterapi (NHS-IL12 & Bintrafusp Alfa) og strålebehandling for behandling av hormonreseptorpositiv, HER2 negativ metastatisk brystkreft, REINA-studien

Inklusjonskriterier:

• Er villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke for rettssaken og har signert det aktuelle skriftlige informerte samtykkeskjemaet, godkjent av etterforskerens Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC), før utførelse av prøveaktiviteter
• Er alder >= 18 år ved studiestart
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1
• Kvinner i fertil alder må bruke en adekvat prevensjonsmetode for å unngå graviditet gjennom hele studien og i opptil 8 uker etter siste dose av forsøksproduktet på en slik måte at risikoen for graviditet minimeres. Menn som studerer må også bruke prevensjon. Kvinner i fertil alder (WOCBP) er kvinner som ikke har vært postmenopausale i mer enn 1 år eller gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi

• Har bekreftet HR+ og HER2 negativ brystkreft med kjent metastatisk sykdom. Kvalifiserte pasienter må ha ekspresjon av østrogenreseptor (ER) og/eller progesteron (PR) 10 % eller mer ved immunhistokjemi (IHC). HER2 negativ eller ikke-amplifisert bestemmes av gjeldende American Society of Clinical Oncology- College of American Pathologists (ASCO-CAP) kriterier som er som følger: HER2-testing av IHC som 0 eller 1+. Hvis HER2 er 2+, må ISH (in situ hybridisering) utføres. HER2 er positiv hvis:

  • IHC 3+ basert på periferien membranfarging altså

    • Fullstendig, intens

  • ISH-positiv basert på:

    • Enkeltprobe gjennomsnittlig HER2 kopiantall >= 6,0 signaler/celle
    • Dual-probe HER2/CEP17-forhold >= 2,0 med et gjennomsnittlig HER2-kopinummer >= 4,0 signaler/celle
    • Dual-probe HER2/CEP17 ratio >= 2,0 med et gjennomsnittlig HER2 kopiantall < 4,0 signaler/celle
    • Dual-probe HER2/CEP17-forhold < 2,0 med et gjennomsnittlig HER2-kopinummer >= 6,0 signaler/celle
• Har minst 2 identifiserte steder med metastatisk sykdom. Dette kan inkludere områder med metastatisk sykdom til beinet, men ett ekstra av stedene for metastatisk sykdom må være mottakelig for biopsi
• Har målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) kriterier
• Har ikke mottatt mer enn 5 tidligere kjemoterapilinjer og har mottatt minst en terapilinje med en endokrin terapi eller endokrin terapikombinasjon
• Hemoglobin >= 10,0 g/dL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 per mm^3)
• Blodplateantall >= 100 x 10^9/L (>= 100 000 per mm^3)
• Serumbilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde forsøkspersoner med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som vil tillates kun etter godkjenning av behandlende lege, prinsipiell etterforsker (PI) eller co-PI
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må det være =< 5 x ULN
• Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk, undersøkelser og vurderinger (inkludert oppfølging)
• Protokolldeltakelse er slik at behandlingen vil bli gitt som poliklinisk. Innlagte status er ikke nødvendig, og endring i status krever ikke fjerning fra protokollen
• Har ikke hatt større operasjon innen 28 dager før studiebehandlingen startet. Sentral venøs tilgang operasjoner og/eller plasseringer vil ikke anses som større operasjoner

Ekskluderingskriterier:

• Antikreftbehandling innen 14 dager før oppstart av prøvebehandling (f.eks. cytoreduktiv terapi, strålebehandling etc.), eller kirurgi innen 4 uker etter oppstart av prøvebehandling

• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom =< 3 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom, f.eks. livmorhalskreft in situ
• QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) >= 470 ms
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før den første dosen av M7824 eller NHS-IL-12, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid
• Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene MERK: Personer med vitiligo, hypo- eller hypertyreoideasykdom eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling er ikke ekskludert
• Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt)

• Betydelige akutte eller kroniske infeksjoner inkludert blant annet:

  • Kjent historie med testing av positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom
  • Aktivt hepatitt B-virus (HBV-overflateantigenpositivt) eller hepatitt C-virus (HCV-antistoffpositivt og/eller HCV-RNA-positivt)
  • Personer med kjent aktiv tuberkulose (historie med eksponering eller historie med positiv tuberkulosetest pluss tilstedeværelse av kliniske symptomer, fysiske eller radiografiske funn)
• Historie om allogen organtransplantasjon
• Anamnese med overfølsomhet overfor M7824 eller NHS-IL-12 eller ethvert hjelpestoff av en av forbindelsene
• Anamnese med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktive blødende diateser inkludert alle personer som er kjent for å ha tegn på en psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke
• Kjent historie med tidligere klinisk diagnose av tuberkulose
• Personer med aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser som forårsaker kliniske symptomer eller metastaser som krever terapeutisk intervensjon, inkludert leptomeningeal sykdom, er ekskludert. Personer med en historie med behandlede CNS-metastaser (ved kirurgi eller strålebehandling) er ikke kvalifiserte med mindre de har vist ingen progresjon i minst 1 måned, og krever ikke fortsatt steroidbehandling.
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av studiemedikamenter
• Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide, ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode
• Enhver tilstand, inkludert kronisk medisinsk tilstand, som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater
• Personer med ukontrollerte anfall
• Enhver absolutt kontraindikasjon til protokollspesifisert strålebehandling basert på tidligere strålebehandling (bestemt av strålelege)
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab eller ethvert annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot samstimulering av T-celler eller sjekkpunktveier) for metastatisk brystkreft. Eller hvis pasienten har hatt tidligere immunonkologisk behandling i neoadjuvant eller adjuvant setting i løpet av de siste 12 månedene.