Immunotherapie (NHS-IL12 & Bintrafusp Alfa) en bestralingstherapie voor de behandeling van hormoonreceptorpositieve, HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker, de REINA-studie

Inclusiecriteria:

• Is bereid en in staat schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het onderzoek en heeft voorafgaand aan de uitvoering van onderzoeksactiviteiten het juiste schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekend, goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) van de onderzoeker
• Is leeftijd>= 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en tot 8 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct, op een zodanige manier dat het risico op zwangerschap tot een minimum wordt beperkt. Mannen die studeren, moeten ook anticonceptie gebruiken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zijn vrouwen die niet langer dan 1 jaar postmenopauzaal zijn of een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan

• Heeft HR+ en HER2-negatieve borstkanker met bekende gemetastaseerde ziekte bevestigd. Geschikte patiënten moeten een oestrogeenreceptor (ER) en/of progesteron (PR) expressie hebben van 10% of meer door immunohistochemie (IHC). HER2-negatief of niet-versterkt wordt bepaald door de huidige criteria van de American Society of Clinical Oncology- College of American Pathologists (ASCO-CAP), die als volgt zijn: HER2-testen door IHC als 0 of 1+. Als HER2 2+ is, moet ISH (in situ hybridisatie) worden uitgevoerd. HER2 is positief als:

  • IHC 3+ gebaseerd op omtrekmembraankleuring dus

    • Compleet, intens

  • ISH positief op basis van:

    • Gemiddeld aantal HER2-kopieën voor één sonde >= 6,0 signalen/cel
    • Dual-probe HER2/CEP17 ratio >= 2,0 met een gemiddeld aantal HER2 kopieën >= 4,0 signalen/cel
    • Dual-probe HER2/CEP17 ratio >= 2,0 met een gemiddeld aantal HER2 kopieën < 4,0 signalen/cel
    • Dual-probe HER2/CEP17 ratio < 2,0 met een gemiddeld aantal HER2 kopieën >= 6,0 signalen/cel
• Heeft ten minste 2 geïdentificeerde plaatsen van gemetastaseerde ziekte. Dit kunnen gebieden zijn met uitgezaaide ziekte tot op het bot, maar een extra van de plaatsen met gemetastaseerde ziekte moet vatbaar zijn voor biopsie
• Heeft een meetbare ziekte volgens de criteria van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
• Heeft niet meer dan 5 eerdere lijnen chemotherapie gekregen en heeft ten minste één lijn therapie gekregen met een endocriene therapie of een combinatie van endocriene therapie
• Hemoglobine >= 10,0 g/dL
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 per mm^3)
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 per mm^3)
• Serumbilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op proefpersonen met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie), die alleen worden toegelaten na goedkeuring van de behandelend arts, hoofdonderzoeker (PI) of co-PI.
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het moet zijn =< 5 x ULN
• Proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken, onderzoeken en beoordelingen (inclusief follow-up)
• Protocollaire deelname is zodanig dat de behandeling poliklinisch wordt uitgevoerd. Intramurale status is niet vereist en verandering in status vereist geen verwijdering uit het protocol
• Heeft geen grote operatie ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling. Operaties en/of plaatsingen aan de centrale veneuze toegang worden niet als grote operaties beschouwd

Uitsluitingscriteria:

• Behandeling tegen kanker binnen 14 dagen voor aanvang van de proefbehandeling (bijv. cytoreductieve therapie, radiotherapie enz.), of operatie binnen 4 weken na aanvang van de proefbehandeling

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte =< 3 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte, bijvoorbeeld baarmoederhalskanker in situ
• QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) >= 470 ms
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis M7824 of NHS-IL-12, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg prednison per dag, of een gelijkwaardige corticosteroïde
• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar OPMERKING: personen met vitiligo, hypo- of hyperthyreoïdie of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben, worden niet uitgesloten
• Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)

• Aanzienlijke acute of chronische infecties, waaronder onder andere:

  • Bekende geschiedenis van het testen van positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom
  • Actief hepatitis B-virus (HBV-oppervlakteantigeenpositief) of hepatitis C-virus (HCV-antilichaampositief en/of HCV-RNA-positief)
  • Proefpersonen met bekende actieve tuberculose (geschiedenis van blootstelling of geschiedenis van positieve tuberculosetest plus aanwezigheid van klinische symptomen, fysieke of radiografische bevindingen)
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor M7824 of NHS-IL-12 of een van de hulpstoffen van een van beide verbindingen
• Voorgeschiedenis van ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweer of gastritis, actieve bloedingsdiathesen, inclusief elke persoon waarvan bekend is dat ze tekenen van een psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zou brengen
• Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose
• Proefpersonen met actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die klinische symptomen veroorzaken of metastasen die therapeutische interventie vereisen, waaronder leptomeningeale ziekte, zijn uitgesloten. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen (door chirurgie of radiotherapie) komen niet in aanmerking tenzij ze gedurende ten minste 1 maand geen progressie hebben aangetoond en geen voortgezette behandeling met corticosteroïden nodig hebben.
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie of binnen 30 dagen na ontvangst van de onderzoeksgeneesmiddelen
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen effectieve methode van anticonceptie gebruiken
• Elke aandoening, inclusief chronische medische aandoening, die naar de mening van de onderzoeker de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren
• Proefpersonen met ongecontroleerde aanvallen
• Elke absolute contra-indicatie voor in het protocol gespecificeerde radiotherapie op basis van eerdere radiotherapie (bepaald door radiotherapeut-oncoloog)
• Eerder is behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of elk ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes) voor gemetastaseerde borstkanker. Of, als de patiënt in de afgelopen 12 maanden eerder immuno-oncologische therapieën heeft gehad in de neoadjuvante of adjuvante setting.