Immunterapi (NHS-IL12 & Bintrafusp Alfa) och strålbehandling för behandling av hormonreceptorpositiv, HER2-negativ metastaserad bröstcancer, REINA-försöket

Inklusionskriterier:

• Är villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke för rättegången och har undertecknat lämpligt skriftligt informerat samtycke, godkänt av utredarens institutionella granskningsnämnd (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC), innan några försöksaktiviteter utförs
• Är ålder >= 18 år vid tidpunkten för studiestart
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1
• Kvinnor i fertil ålder måste använda en adekvat preventivmetod för att undvika graviditet under hela studien och i upp till 8 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten på ett sådant sätt att risken för graviditet minimeras. Män som studerar måste också använda preventivmedel. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) är kvinnor som inte har varit postmenopausala mer än 1 år eller genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi

• Har bekräftat HR+ och HER2 negativ bröstcancer med känd metastaserande sjukdom. Kvalificerade patienter måste ha östrogenreceptor (ER) och/eller progesteron (PR) uttryck 10 % eller mer genom immunhistokemi (IHC). HER2-negativ eller icke-förstärkt bestäms av de nuvarande kriterierna för American Society of Clinical Oncology- College of American Pathologists (ASCO-CAP) som är följande: HER2-testning med IHC som 0 eller 1+. Om HER2 är 2+ måste ISH (in situ hybridisering) utföras. HER2 är positivt om:

  • IHC 3+ baserad på periferien membranfärgning alltså

    • Komplett, intensiv

  • ISH-positiv baserat på:

    • Enkelprobs genomsnittliga HER2-kopiatal >= 6,0 signaler/cell
    • Dubbelprob HER2/CEP17-förhållande >= 2,0 med ett genomsnittligt antal HER2-kopior >= 4,0 signaler/cell
    • Dubbelsonds HER2/CEP17-förhållande >= 2,0 med ett genomsnittligt antal HER2-kopior < 4,0 signaler/cell
    • Dubbelsonds HER2/CEP17-förhållande < 2,0 med ett genomsnittligt antal HER2-kopior >= 6,0 signaler/cell
• Har minst 2 identifierade platser för metastaserande sjukdom. Detta kan inkludera områden med metastaserande sjukdom till benet, men ytterligare en av platserna för metastaserande sjukdom måste vara mottaglig för biopsi
• Har mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier
• Har inte fått mer än 5 tidigare kemoterapilinjer och har fått minst en terapilinje med en endokrin terapi eller endokrin terapikombination
• Hemoglobin >= 10,0 g/dL
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 per mm^3)
• Trombocytantal >= 100 x 10^9/L (>= 100 000 per mm^3)
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som kommer att tillåtas endast efter godkännande av behandlande läkare, principiell utredare (PI) eller co-PI
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser förekommer, i vilket fall måste det vara =< 5 x ULN
• Försökspersonen är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök, undersökningar och bedömningar (inklusive uppföljning)
• Protokolldeltagande är sådant att behandlingen kommer att ges som öppenvård. Slutenvårdsstatus krävs inte och ändring av status kräver inte borttagning från protokollet
• Har inte genomgått en större operation inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjades. Operationer och/eller placeringar av centrala vener skulle inte betraktas som större operationer

Exklusions kriterier:

• Anticancerbehandling inom 14 dagar före start av försöksbehandling (t. cytoreduktiv terapi, strålbehandling etc.), eller operation inom 4 veckor efter start av försöksbehandling

• Historik om en annan primär malignitet förutom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom =< 3 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom, t.ex. livmoderhalscancer in situ
• QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) >= 470 ms
• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av M7824 eller NHS-IL-12, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid
• Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren OBS: Patienter med vitiligo, hypo- eller hypertyreoideasjukdom eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling är inte uteslutna
• Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit)

• Betydande akuta eller kroniska infektioner inklusive bland annat:

  • Känd historia av att testa positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom
  • Aktivt hepatit B-virus (HBV-ytantigenpositivt) eller hepatit C-virus (HCV-antikroppspositivt och/eller HCV-RNA-positivt)
  • Försökspersoner med känd aktiv tuberkulos (exponeringshistoria eller positiva tuberkulostest plus närvaro av kliniska symtom, fysiska eller röntgenfynd)
• Historik om allogen organtransplantation
• Historik med överkänslighet mot M7824 eller NHS-IL-12 eller något hjälpämne av någon av föreningarna
• Historik av okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiv magsår eller gastrit, aktiva blödningsdiateser inklusive alla försökspersoner som är kända för att ha tecken på en psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
• Känd historia av tidigare klinisk diagnos av tuberkulos
• Patienter med aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) som orsakar kliniska symtom eller metastaser som kräver terapeutisk intervention, inklusive leptomeningeal sjukdom, är uteslutna. Patienter med en historia av behandlade CNS-metastaser (genom kirurgi eller strålbehandling) är inte kvalificerade såvida de inte har visat någon progression under minst 1 månad och inte kräver fortsatt steroidbehandling.
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter mottagande av studieläkemedel
• Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod
• Alla tillstånd, inklusive kroniska medicinska tillstånd, som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärderingen av studiebehandlingen eller tolkningen av patientsäkerheten eller studieresultaten
• Försökspersoner med okontrollerade anfall
• Alla absoluta kontraindikationer för protokollspecificerad strålbehandling baserad på tidigare strålbehandling (bestäms av strålningsonkolog)
• Har tidigare fått behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som är specifikt inriktat på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar) för metastaserande bröstcancer. Eller om patienten tidigare har genomgått immunonkologiska behandlingar i neoadjuvant eller adjuvant miljö under de senaste 12 månaderna.