Inmunoterapia (NHS-IL12 y Bintrafusp Alfa) y radioterapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo y HER2 negativo, el ensayo REINA

Criterios de inclusión:

• Está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo y ha firmado el formulario de consentimiento informado por escrito apropiado, aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética Independiente (IEC) del investigador, antes de realizar cualquier actividad del ensayo.
• Tiene una edad >= 18 años al momento de ingresar al estudio
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 8 semanas después de la última dosis del producto en investigación de forma que se minimice el riesgo de embarazo. Los hombres en estudio también deben estar usando métodos anticonceptivos. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) son mujeres que no han sido posmenopáusicas durante más de 1 año o que se han sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral.

• Tiene cáncer de mama HR+ y HER2 negativo confirmado con enfermedad metastásica conocida. Los pacientes elegibles deben tener una expresión de receptor de estrógeno (ER) y/o progesterona (PR) del 10% o más por inmunohistoquímica (IHC). El HER2 negativo o no amplificado se determina según los criterios actuales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica-Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO-CAP), que son los siguientes: prueba de HER2 por IHC como 0 o 1+. Si HER2 es 2+, se debe realizar ISH (hibridación in situ). HER2 es positivo si:

  • IHC 3+ basado en la tinción de membrana circunferencial que es

    • completo, intenso

  • ISH positivo basado en:

    • Número medio de copias de HER2 de sonda única >= 6,0 señales/célula
    • Proporción HER2/CEP17 de sonda dual >= 2,0 con un número medio de copias de HER2 >= 4,0 señales/célula
    • Proporción HER2/CEP17 de sonda dual >= 2,0 con un número medio de copias de HER2 < 4,0 señales/célula
    • Proporción HER2/CEP17 de sonda dual < 2,0 con un número medio de copias de HER2 >= 6,0 señales/célula
• Tiene al menos 2 sitios identificados de enfermedad metastásica. Esto puede incluir áreas de enfermedad metastásica al hueso, pero uno adicional de los sitios de enfermedad metastásica debe ser susceptible de biopsia.
• Tiene una enfermedad medible según los criterios de Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST)
• Ha recibido no más de 5 líneas previas de quimioterapia y ha recibido al menos una línea de terapia con una terapia endocrina o una combinación de terapia endocrina
• Hemoglobina >= 10,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 por mm^3)
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 por mm^3)
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a los sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes se permitirá solo con la aprobación del médico tratante, el investigador principal (PI) o el co-PI.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser =< 5 x ULN
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas programadas, los exámenes y las evaluaciones (incluido el seguimiento).
• La participación en el protocolo es tal que el tratamiento se administrará de forma ambulatoria. No se requiere el estado de paciente hospitalizado y el cambio de estado no requiere la eliminación del protocolo
• No se ha sometido a una cirugía mayor en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Las cirugías y/o colocaciones de acceso venoso central no se considerarían cirugía mayor

Criterio de exclusión:

• Tratamiento contra el cáncer dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba (p. terapia citorreductora, radioterapia, etc.), o cirugía dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento de prueba

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida = < 3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ
• Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTc) >= 470 ms
• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de M7824 o NHS-IL-12, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona, o un corticosteroide equivalente
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)

• Infecciones agudas o crónicas significativas que incluyen, entre otras:

  • Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido
  • Virus de la hepatitis B activo (antígeno de superficie del VHB positivo) o virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC positivo y/o ARN del VHC positivo)
  • Sujetos con tuberculosis activa conocida (antecedentes de exposición o antecedentes de prueba de tuberculosis positiva más presencia de síntomas clínicos, hallazgos físicos o radiográficos)
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a M7824 o NHS-IL-12 o cualquier excipiente de cualquiera de los compuestos
• Antecedentes de enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de una enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Se excluyen los sujetos con metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) que causan síntomas clínicos o metástasis que requieren intervención terapéutica, incluida la enfermedad leptomeníngea. Los sujetos con antecedentes de metástasis del SNC tratadas (mediante cirugía o radioterapia) no son elegibles a menos que no hayan demostrado progresión durante al menos 1 mes y no requieran terapia continua con esteroides.
• Recepción de vacunación viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de los medicamentos del estudio
• Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando un método eficaz de control de la natalidad
• Cualquier condición, incluida la condición médica crónica, que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Sujetos con convulsiones no controladas
• Cualquier contraindicación absoluta para la radioterapia especificada en el protocolo basada en radioterapia previa (determinada por el oncólogo radioterápico)
• Ha recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-Antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de control) para el cáncer de mama metastásico. O, si el paciente ha recibido terapias inmuno-oncológicas previas en el entorno neoadyuvante o adyuvante en los últimos 12 meses.