Immunterápia (NHS-IL12 és Bintrafusp Alfa) és sugárterápia a hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív áttétes emlőrák kezelésére, a REINA-próba

Bevételi kritériumok:

• hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a vizsgálathoz, és aláírta a megfelelő írásos beleegyező nyilatkozatot, amelyet a vizsgáló intézményi felülvizsgálati bizottsága (IRB)/független etikai bizottság (IEC) hagyott jóvá, mielőtt bármilyen vizsgálati tevékenységet végezne.
• Életkora >= 18 év a tanulmányba lépéskor
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1
• A fogamzóképes korú nőknek megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a terhesség elkerülése érdekében a vizsgálat teljes ideje alatt és a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 8 hétig oly módon, hogy a terhesség kockázata a lehető legkisebb legyen. A tanulmányozó férfiaknak is fogamzásgátlást kell használniuk. A fogamzóképes nők (WOCBP) olyan nők, akik nem voltak 1 évnél tovább posztmenopauzában, vagy nem estek át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon.

• HR+ és HER2 negatív emlőrákot igazolt ismert áttétes betegséggel. A jogosult betegeknek az ösztrogénreceptor (ER) és/vagy a progeszteron (PR) expressziójának legalább 10%-kal kell rendelkeznie immunhisztokémia (IHC) szerint. A HER2-negatív vagy nem-amplifikált állapotot az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság – Amerikai Patológusok Kollégiuma (ASCO-CAP) jelenlegi kritériumai határozzák meg, amelyek a következők: HER2-teszt IHC-vel 0 vagy 1+. Ha a HER2 2+, akkor ISH-t (in situ hibridizációt) kell végezni. A HER2 pozitív, ha:

  • IHC 3+ kerületi membránfestés alapján, azaz

    • Komplett, intenzív

  • ISH pozitív a következők alapján:

    • Egyszondás átlagos HER2 kópiaszám >= 6,0 jel/sejt
    • Kétszondás HER2/CEP17 arány >= 2,0, átlagos HER2 másolatszámmal >= 4,0 jel/sejt
    • Kettős szondás HER2/CEP17 arány >= 2,0, átlagos HER2 kópiaszám < 4,0 jel/sejt
    • Kettős szondás HER2/CEP17 arány < 2,0 átlagos HER2 másolatszámmal >= 6,0 jel/sejt
• Legalább 2 metasztatikus betegség azonosított helye van. Ez magában foglalhatja a csontok áttétes betegségeinek területeit, de a metasztatikus betegség egy további helyének alkalmasnak kell lennie biopsziára
• Mérhető betegsége van a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) kritériumai szerint
• Legfeljebb 5 korábbi kemoterápiás vonalat kapott, és legalább egy endokrin terápiával vagy endokrin terápia kombinációval végzett terápiát kapott
• Hemoglobin >= 10,0 g/dl
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500/mm^3)
• Thrombocytaszám >= 100 x 10^9/L (>= 100 000/mm^3)
• Szérum bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik az igazolt Gilbert-szindrómában szenvedő alanyokra (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak a kezelőorvos, a fővizsgáló (PI) vagy a társPI jóváhagyásával engedélyezettek.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben meg kell tenni legyen =< 5 x ULN
• Az alany hajlandó és képes megfelelni a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat, vizsgálatokat és értékeléseket (beleértve a nyomon követést is)
• A protokollban való részvétel olyan, hogy a kezelést ambulánsan adják be. A fekvőbeteg státusz nem szükséges, és az állapot változása nem teszi szükségessé a protokollból való eltávolítást
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül nem esett át komolyabb műtéten. A centrális vénás hozzáférési műtétek és/vagy elhelyezések nem minősülnek jelentős műtétnek

Kizárási kritériumok:

• A rákellenes kezelés a próbakezelés megkezdése előtt 14 napon belül (pl. citoreduktív terápia, sugárterápia stb.), vagy műtét a próbakezelés megkezdését követő 4 héten belül

• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat ismert aktív betegség nélkül = < 3 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt in situ karcinóma betegségre utaló jelek nélkül, pl. méhnyakrák in situ
• A pulzusszámmal korrigált QT-intervallum (QTc) >= 470 ms
• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása az M7824 vagy NHS-IL-12 első adagját megelőző 28 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont, vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroid
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben MEGJEGYZÉS: Vitiligo, hypo- vagy hyperthyroid betegségben vagy pikkelysömörben szenvedő betegek nem zárhatók ki, akik nem igényelnek szisztémás kezelést
• Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás)

• Jelentős akut vagy krónikus fertőzések, többek között:

  • Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív tesztet végeztek humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára
  • Aktív hepatitis B vírus (HBV felszíni antigén pozitív) vagy hepatitis C vírus (HCV antitest pozitív és/vagy HCV RNS pozitív)
  • Ismert aktív tuberkulózisban szenvedő alanyok (expozíciós kórelőzményben vagy pozitív tuberkulózistesztben, valamint klinikai tünetek, fizikai vagy radiográfiai leletek jelenléte)
• Allogén szervátültetés története
• M7824-gyel vagy NHS-IL-12-vel vagy bármelyik vegyület bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység a kórtörténetben
• A kórelőzményben szereplő nem kontrollált interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az aktív peptikus fekélybetegséget vagy a gyomorhurutot, az aktív vérzéses diatézist, beleértve minden olyan alanyt, akiről ismert pszichiátriai betegség/társadalmi helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyezteti az alany képességét arra, hogy írásos beleegyezését adja.
• A tuberkulózis korábbi klinikai diagnózisának ismert története
• Az aktív központi idegrendszeri (CNS) áttétek klinikai tüneteket okozó vagy terápiás beavatkozást igénylő áttétek, beleértve a leptomeningealis betegséget is, nem tartoznak ide. Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében kezelt központi idegrendszeri metasztázisok (műtéttel vagy sugárterápiával) szerepeltek, nem jogosultak a vizsgálatra, kivéve, ha legalább 1 hónapig nem tapasztaltak progressziót, és nincs szükségük folyamatos szteroidkezelésre.
• Élő, legyengített vakcináció átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül vagy a vizsgálati gyógyszerek beadását követő 30 napon belül
• Női alanyok, akik terhesek, szoptatnak, vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert
• Minden olyan állapot, beleértve a krónikus egészségügyi állapotot is, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését.
• Kontrollálatlan görcsrohamokkal rendelkező alanyok
• Bármilyen abszolút ellenjavallat a protokollban meghatározott sugárkezeléshez, előzetes sugárkezelés alapján (sugáronkológus határozza meg)
• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-lymphocyte-asszociált antigén-4 (CTLA-4) antitesttel (beleértve az ipilimumabot ill. bármely más antitest vagy gyógyszer, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont-útvonalakat célozza meg) metasztatikus emlőrák esetén. Vagy ha a beteg az elmúlt 12 hónapban már részesült immunonkológiai terápiában neoadjuváns vagy adjuváns kezelésben.