Clonidine vs Dexmédétomidine dans le délire agité chez les patients en soins intensifs (Clodex)

Le délire est l'une des manifestations les plus fréquentes de dysfonctionnement cérébral chez les patients gravement malades (60 à 80 % des patients ventilés), entraînant non seulement des complications à court terme (durée prolongée de la ventilation, séjour prolongé à l'hôpital et augmentation de la mortalité) mais aussi à long terme. répercussions à long terme sous la forme d'altérations des fonctions cognitives, de syndromes de stress post-traumatique et d'une diminution de la qualité de vie. Différentes formes de délires coexistent : certains patients sont très agités alors que d'autres sont au contraire dans un état apathique. Chez les patients en soins intensifs, la forme agitée du délire est particulièrement problématique en raison du risque d'auto-extubation et de retrait d'autres dispositifs médicaux critiques.

La douleur, le stress, l'anxiété et la dérégulation des cycles veille/sommeil sont des facteurs de risque importants de survenue du délire et sont malheureusement fréquemment rencontrés à des degrés divers en réanimation.

Les recommandations internationales pour la prévention du délire en réanimation recommandent l'application quotidienne de stratégies environnementales, comportementales et pharmacologiques. Ainsi, la mobilisation précoce du patient, le respect des cycles veille/sommeil, le contrôle adéquat de la douleur représentent des mesures de prévention efficaces. Ces lignes directrices soulignent également l'importance d'une utilisation minimale des traitements sédatifs tout en assurant le confort et la sécurité des patients.

Enfin, dans le cas de la forme agitée du délire, les experts recommandent l'utilisation de neuroleptiques à faible dose et d'α-2 agonistes pour contrôler les manifestations psychotiques plutôt que les sédatifs traditionnels (principalement les benzodiazépines) qui peuvent clairement aggraver le délire.

Les récepteurs α-2 constituent une famille de récepteurs couplés aux protéines G transmembranaires avec 3 sous-types pharmacologiques, α-2A, α-2B et α-2C. Les sous-types α-2A et α-2C se trouvent principalement dans le système nerveux central. La stimulation de ces sous-types de récepteurs peut être responsable de sédation, d'analgésie et d'effets sympatholytiques. Les récepteurs Α-2B sont plus fréquents sur le muscle lisse vasculaire et il a été démontré qu'ils ont des effets vasopresseurs. Par leur action inhibitrice sur l'adénylyl cyclase, les 3 sous-types ont plusieurs effets : 1) ils diminuent les taux d'adénosine monophosphate cyclique, 2) ils provoquent une hyperpolarisation des neurones noradrénergiques du tronc cérébral, en particulier au niveau du locus ceruleus, 3) ils supprimer la décharge neurale. Cette suppression inhibe la libération de noradrénaline dans la synapse entraînant un effet modulateur sur l'anxiété, l'éveil et le sommeil des patients. L'activation de cette boucle de rétroaction négative peut également entraîner une réduction de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle par action sympatholytique.

Actuellement, deux agonistes α-2 pharmacologiques, la clonidine (Catapressan®, Boehringer Ingelheim) et la dexmédétomidine (Dexdor®, Orion Corporation), sont commercialisés et couramment utilisés en réanimation pour leurs propriétés sédatives, anxiolytiques et analgésiques. Contrairement aux sédatifs traditionnels (benzodiazépines et propofol) qui laissent le patient insensible aux stimuli ou à la stupeur, la sédation obtenue par l'administration de ces α-2 agonistes présente plusieurs avantages. Les α-2 agonistes abaissent le niveau général de vigilance (NREM, indifférence à l'environnement et à la douleur), mais laissent intacte la capacité d'éveil. Ainsi, sous α-2 agonistes, les patients sont plus facilement éveillés jusqu'à un retour à la pleine conscience, capables de répondre à des ordres simples, de participer à leurs séances de kinésithérapie et de communiquer, dans la limite de la présence d'une sonde d'intubation ou non invasive masque d'aération. De plus, ces agents ne provoquent pas de dépression respiratoire.

La clonidine est un agoniste α-2 qui a une affinité de 200/1 pour les récepteurs α-2 par rapport aux récepteurs α-1. Initialement commercialisée pour ses propriétés antihypertensives, la clonidine est utilisée en réanimation pour ses effets sédatifs et antalgiques, notamment dans le traitement des délires ou des syndromes de sevrage alcoolique (alcool, opioïdes ou benzodiazépines). La pharmacodynamique de cet α-2 agoniste est caractérisée par un métabolisme hépatique et une élimination rénale. Le temps d'élimination de la demi-vie est d'environ 24 heures. Les doses administrées variaient de 0,01 μg/kg/min à 0,03 μg/kg/min et les principaux effets indésirables rapportés étaient : bradycardie, hypotension artérielle et bouche sèche. Pharmacodynamiquement, la clonidine a l'avantage d'être très abordable (environ 90 euros par patient pour une semaine de traitement).

La dexmédétomidine est le plus récent des α-2 agonistes. Son affinité et sa spécificité pour les récepteurs α-2 sont bien supérieures à celle de la clonidine (1600/1 récepteurs α-2 / α-1)25. La pharmacodynamie de cet α-2 agoniste est caractérisée par un métabolisme hépatique et une élimination presque entièrement rénale. Le temps d'élimination de la demi-vie est d'environ 2 heures. Les doses recommandées varient entre 0,4 μg/kg/h et peuvent être titrées jusqu'à 1,4 μg/kg/h. Les principaux effets indésirables rapportés sont : la bradycardie et l'hypotension artérielle. Son coût est en revanche beaucoup plus élevé (800 euros par patient pour une semaine de traitement). L'efficacité de la dexmédétomidine a été démontrée en termes de réduction du temps de ventilation mécanique et de la durée d'hospitalisation en USI par rapport au placebo, aux sédatifs traditionnels (propofol ou benzodiazépines), aux neurolétiques dans le cadre du délire de réanimation.

À ce jour, une seule étude a comparé les effets de la clonidine et de la dexmédétomidine de manière prospective et randomisée (n = 70) afin d'obtenir une sédation profonde à court terme chez les patients sous ventilation mécanique post-opératoire. L'étude confirme l'efficacité sédative des α-2 agonistes et suggère une plus grande stabilité hémodynamique sous dexmédétomidine.

A notre connaissance, aucune étude n'a comparé les effets de la clonidine et de la dexmédétomidine dans le délire agité chez les patients en réanimation. Par conséquent, notre objectif est de comparer la sécurité de la clonidine et de la dexmédétomidine (en termes de bradycardie et/ou d'hypotension) en plus du traitement standard dans le cadre du délire agité chez les patients en réanimation. La bradycardie est définie par une fréquence cardiaque

• pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg ou (ou une diminution de 20 % de la pression artérielle systolique initiale)
• initiation d'un traitement vasopresseur
• Augmentation de 10 % de la dose de traitement vasopresseur, s'il a déjà commencé