Clonidina vs. Dexmedetomidina nel delirio agitato nei pazienti in terapia intensiva (Clodex)

Il delirio è una delle manifestazioni più comuni di disfunzione cerebrale nei pazienti gravemente malati (dal 60 all'80% dei pazienti ventilati), che porta non solo a complicanze a breve termine (prolungamento della durata della ventilazione, degenza ospedaliera prolungata e aumento della mortalità) ma anche a lungo ripercussioni a lungo termine sotto forma di compromissione delle funzioni cognitive, sindromi da stress post-traumatico e riduzione della qualità della vita. Coesistono diverse forme di delirio: alcuni pazienti sono molto agitati mentre altri sono, al contrario, in uno stato di apatia. Nei pazienti in terapia intensiva, la forma agitata del delirio è particolarmente problematica a causa del rischio di autoestubazione e rimozione di altri dispositivi medici critici.

Il dolore, lo stress, l'ansia e la deregolazione dei cicli veglia/sonno sono importanti fattori di rischio per l'insorgenza di delirium e sono purtroppo frequentemente riscontrati in varia misura in terapia intensiva.

Le linee guida internazionali per la prevenzione del delirio in terapia intensiva raccomandano l'applicazione quotidiana di strategie ambientali, comportamentali e farmacologiche. Pertanto, la mobilizzazione precoce del paziente, il rispetto dei cicli veglia/sonno, l'adeguato controllo del dolore rappresentano efficaci misure di prevenzione. Queste linee guida sottolineano anche l'importanza di un uso minimo di trattamenti sedativi, garantendo al contempo il comfort e la sicurezza dei pazienti.

Infine, nel caso della forma agitata del delirio, gli esperti raccomandano l'uso di neurolettici a basso dosaggio e α-2 agonisti per controllare le manifestazioni psicotiche piuttosto che i tradizionali sedativi (principalmente benzodiazepine) che possono chiaramente aggravare il delirio.

I recettori α-2 costituiscono una famiglia di recettori accoppiati a proteine ​​G transmembrana con 3 sottotipi farmacologici, α-2A, α-2B e α-2C. I sottotipi α-2A e α-2C si trovano principalmente nel sistema nervoso centrale. La stimolazione di questi sottotipi di recettori può essere responsabile della sedazione, dell'analgesia e degli effetti simpaticolitici. I recettori Α-2B sono più comuni sulla muscolatura liscia vascolare e hanno dimostrato di avere effetti vasopressori. Con la loro azione inibitoria sull'adenilato ciclasi, i 3 sottotipi hanno diversi effetti: 1) riducono i livelli di adenosina monofosfato ciclico, 2) provocano un'iperpolarizzazione dei neuroni noradrenergici nel tronco encefalico, in particolare nel locus coeruleus, 3) essi sopprimere la scarica neurale. Questa soppressione inibisce il rilascio di noradrenalina nella sinapsi con conseguente effetto modulante sull'ansia, la veglia e il sonno dei pazienti. L'attivazione di questo ciclo di feedback negativo può anche comportare una riduzione della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna per azione simpaticolitica.

Attualmente, due α-2 agonisti farmacologici, clonidina (Catapressan®, Boehringer Ingelheim) e dexmedetomidina (Dexdor®, Orion Corporation), sono commercializzati e comunemente utilizzati in terapia intensiva per le loro proprietà sedative, ansiolitiche e analgesiche. A differenza dei sedativi tradizionali (benzodiazepine e propofol) che lasciano il paziente insensibile agli stimoli o stupore, la sedazione ottenuta mediante la somministrazione di questi α-2 agonisti presenta numerosi vantaggi. Gli α-2 agonisti abbassano il livello generale di vigilanza (NREM, indifferenza all'ambiente e al dolore), ma lasciano intatta la capacità di veglia. Pertanto, sotto α-2 agonisti, i pazienti sono più facilmente svegli fino al ritorno alla piena coscienza, in grado di rispondere a semplici ordini, partecipare alle loro sessioni di fisioterapia e comunicare, nei limiti della presenza di una sonda per intubazione o non invasiva maschera di ventilazione. Inoltre, questi agenti non causano depressione respiratoria.

La clonidina è un agonista α-2 che ha un'affinità di 200/1 per i recettori α-2 rispetto ai recettori α-1. Inizialmente commercializzata per le sue proprietà antiipertensive, la clonidina viene utilizzata in terapia intensiva per i suoi effetti sedativi e analgesici, in particolare nel trattamento del delirio o delle sindromi da astinenza da alcol (alcol, oppioidi o benzodiazepine). La farmacodinamica di questo α-2 agonista è caratterizzata dal metabolismo epatico e dall'eliminazione renale. Il tempo di eliminazione dell'emivita è di circa 24 ore. Le dosi somministrate variavano da 0,01 μg/kg/min a 0,03 μg/kg/min e i principali effetti collaterali riportati sono stati: bradicardia, ipotensione e secchezza delle fauci. Dal punto di vista farmacodinamico, la clonidina ha il vantaggio di essere molto conveniente (circa 90 euro a paziente per una settimana di trattamento).

La dexmedetomidina è il più recente degli α-2 agonisti. La sua affinità e specificità per i recettori α-2 è molto maggiore di quella della clonidina (1600/1 α-2 / α-1 recettori)25. La farmacodinamica di questo α-2 agonista è caratterizzata da metabolismo epatico ed eliminazione quasi completamente renale. Il tempo di eliminazione dell'emivita è di circa 2 ore. Le dosi consigliate variano tra 0,4 μg/kg/h e possono essere titolate fino a 1,4 μg/kg/h. I principali effetti indesiderati riportati sono: bradicardia e bassa pressione sanguigna. Il suo costo, invece, è molto più alto (800 euro a paziente per una settimana di trattamento). L'efficacia della dexmedetomidina è stata dimostrata in termini di riduzione del tempo di ventilazione meccanica e della durata del ricovero in terapia intensiva rispetto al placebo, ai sedativi tradizionali (propofol o benzodiazepine), ai neuroletici nel contesto del delirium da terapia intensiva.

Ad oggi, solo uno studio ha confrontato gli effetti della clonidina e della dexmedetomidina in modo prospettico e randomizzato (n = 70) al fine di ottenere una sedazione profonda a breve termine nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica post-operatoria. Lo studio conferma l'efficacia sedativa degli α-2 agonisti e suggerisce una maggiore stabilità emodinamica sotto dexmedetomidina.

A nostra conoscenza, nessuno studio ha confrontato gli effetti della clonidina e della dexmedetomidina nel delirio agitato nei pazienti in terapia intensiva. Pertanto, il nostro obiettivo è confrontare la sicurezza di clonidina e dexmedetomidina (in termini di bradicardia e/o ipotensione) in aggiunta al trattamento standard nel contesto del delirio agitato nei pazienti in terapia intensiva. La bradicardia è definita da una frequenza cardiaca

• pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg o (r una diminuzione del 20% della pressione arteriosa sistolica iniziale)
• inizio di un trattamento vasopressore
• Aumento del 10% della dose del trattamento vasopressore, se già iniziato