Klonidin vs. Dexmedetomidin i agitated delirium hos intensivpasienter (Clodex)

Delirium er en av de vanligste manifestasjonene av cerebral dysfunksjon hos alvorlig syke pasienter (60 til 80 % av ventilerte pasienter), som ikke bare fører til kortsiktige komplikasjoner (forlenget varighet av ventilasjon, forlenget sykehusopphold og økt dødelighet), men også langvarige komplikasjoner. -tidsvirkninger i form av svekkede kognitive funksjoner, posttraumatisk stresssyndrom og redusert livskvalitet. Ulike former for delirium eksisterer side om side: Noen pasienter er svært opphisset mens andre tvert imot er i en apatisk tilstand. Hos intensivpasienter er den agiterte formen for delirium spesielt problematisk på grunn av risikoen for selvekstubering og fjerning av annet kritisk medisinsk utstyr.

Smerte, stress, angst og deregulering av våkne-/søvnsykluser er viktige risikofaktorer for delirium og forekommer dessverre ofte i varierende grad på intensivbehandling.

De internasjonale retningslinjene for forebygging av delirium i intensivbehandling anbefaler daglig anvendelse av miljømessige, atferdsmessige og farmakologiske strategier. Dermed representerer tidlig mobilisering av pasienten, respekten for våken-/søvnsyklusene, tilstrekkelig kontroll av smertene effektive tiltak for forebygging. Disse retningslinjene understreker også viktigheten av minimal bruk av beroligende behandlinger samtidig som pasientenes komfort og sikkerhet sikres.

Til slutt, når det gjelder den agiterte formen av delirium, anbefaler eksperter bruk av lavdose nevroleptika og α-2-agonister for å kontrollere psykotiske manifestasjoner i stedet for tradisjonelle beroligende midler (hovedsakelig benzodiazepiner) som tydelig kan forverre delirium.

α-2-reseptorene utgjør en familie av reseptorer koblet til transmembrane G-proteiner med 3 farmakologiske undertyper, α-2A, α-2B og α-2C. α-2A og α-2C subtypene finnes hovedsakelig i sentralnervesystemet. Stimulering av disse reseptorsubtypene kan være ansvarlig for sedasjon, analgesi og sympatolytiske effekter. Α-2B-reseptorer er mer vanlige på vaskulær glatt muskulatur og har vist seg å ha vasopressoreffekter. Ved sin hemmende virkning på adenylylcyklase har de 3 undertypene flere effekter: 1) de reduserer nivåene av syklisk adenosinmonofosfat, 2) de forårsaker en hyperpolarisering av noradrenerge nevroner i hjernestammen, spesielt i locus ceruleus, 3) de undertrykke nevrale utflod. Denne undertrykkelsen hemmer frigjøringen av noradrenalin i synapsen, noe som resulterer i en modulerende effekt på pasientens angst, våkenhet og søvn. Aktivering av denne negative tilbakemeldingssløyfen kan også resultere i redusert hjertefrekvens og blodtrykk ved sympatolytisk virkning.

For tiden markedsføres to farmakologiske α-2-agonister, klonidin (Catapressan®, Boehringer Ingelheim) og dexmedetomidin (Dexdor®, Orion Corporation), og brukes ofte i intensivbehandling på grunn av deres beroligende, anxiolytiske og smertestillende egenskaper. I motsetning til tradisjonelle beroligende midler (benzodiazepiner og propofol) som gjør at pasienten ikke reagerer på stimuli eller stupor, har sedasjon oppnådd ved å administrere disse α-2-agonistene flere fordeler. α-2-agonistene senker det generelle våkenhetsnivået (NREM, likegyldighet til miljøet og smerte), men lar våkenevnen være intakt. Derfor, under α-2-agonister, er pasienter lettere våkne inntil de er tilbake til full bevissthet, i stand til å svare på enkle ordre, delta i deres fysioterapisesjoner og kommunisere, innenfor grensene for tilstedeværelsen av en intubasjonssonde eller ikke-invasiv. ventilasjonsmaske. I tillegg forårsaker disse midlene ikke respirasjonsdepresjon.

Clonidin er en α-2-agonist som har en affinitet på 200/1 for α-2-reseptorer versus α-1-reseptorer. Klonidin ble opprinnelig markedsført for sine antihypertensive egenskaper, og brukes i intensivbehandling for sine beroligende og smertestillende effekter, spesielt ved behandling av delirium eller alkoholabstinenssyndromer (alkohol, opioider eller benzodiazepiner). Farmakodynamikken til denne α-2-agonisten er preget av levermetabolisme og renal eliminasjon. Halveringstiden for eliminering er ca. 24 timer. De administrerte dosene varierte fra 0,01 μg/kg/min til 0,03 μg/kg/min, og de viktigste rapporterte bivirkningene var: bradykardi, lavt blodtrykk og munntørrhet. Farmakodynamisk har klonidin fordelen av å være svært rimelig (ca. 90 euro per pasient for en ukes behandling).

Dexmedetomidin er den nyeste av α-2-agonistene. Dens affinitet og spesifisitet for α-2-reseptorer er mye større enn for klonidin (1600/1 α-2 / α-1-reseptorer)25. Farmakodynamikken til denne α-2-agonisten er preget av levermetabolisme og eliminasjon nesten fullstendig renal. Halveringstiden for eliminering er ca. 2 timer. De anbefalte dosene varierer mellom 0,4 μg/kg/t og kan titreres opp til 1,4 μg/kg/t. De viktigste rapporterte bivirkningene er: bradykardi og lavt blodtrykk. Kostnadene er på den annen side mye høyere (800 euro per pasient for en ukes behandling). Effekten av dexmedetomidin har blitt demonstrert i form av redusert mekanisk ventilasjonstid og ICU-lengde på sykehusinnleggelse sammenlignet med placebo, tradisjonelle beroligende midler (propofol eller benzodiazepiner), nevroletikk i sammenheng med kritisk omsorgsdelirium.

Til dags dato har kun én studie sammenlignet effekten av klonidin og deksmedetomidin på en prospektiv, randomisert måte (n = 70) for å oppnå kortvarig dyp sedasjon hos postoperative pasienter med mekanisk ventilasjon. Studie bekrefter sedativ effekt av α-2-agonister og antyder større hemodynamisk stabilitet under dexmedetomidin.

Så vidt vi vet har ingen studier sammenlignet effekten av klonidin og dexmedetomidin i agitert delirium hos intensivpasienter. Derfor er målet vårt å sammenligne sikkerheten til klonidin og deksmedetomidin (med hensyn til bradykardi og/eller hypotensjon) i tillegg til standardbehandling i sammenheng med agitert delirium hos intensivpasienter. Bradykardi er definert av en hjertefrekvens

• systolisk blodtrykk mindre enn 90 mmHg eller en reduksjon på 20 % av det initiale systoliske arterielle trykket)
• oppstart av vasopressorbehandling
• 10 % økning i dosen av vasopressorbehandling, hvis allerede startet