Klonidyna vs. Deksmedetomidyna w delirium z pobudzeniem u pacjentów intensywnej terapii (Clodex)

Majaczenie jest jednym z najczęstszych objawów dysfunkcji mózgu u ciężko chorych pacjentów (60 do 80% pacjentów wentylowanych), prowadząc nie tylko do powikłań krótkoterminowych (wydłużony czas wentylacji, przedłużony pobyt w szpitalu, zwiększona śmiertelność), ale także długoterminowych -terminowe reperkusje w postaci upośledzenia funkcji poznawczych, zespołów stresu pourazowego i obniżenia jakości życia. Współistnieją różne formy delirium: niektórzy pacjenci są bardzo pobudzeni, podczas gdy inni są wręcz przeciwnie, w stanie apatii. U pacjentów intensywnej terapii pobudzenie w postaci delirium jest szczególnie problematyczne ze względu na ryzyko samoistnej ekstubacji i usunięcia innych krytycznych urządzeń medycznych.

Ból, stres, niepokój i deregulacja cykli czuwania/snu są ważnymi czynnikami ryzyka wystąpienia delirium i niestety często spotyka się je w różnym stopniu na oddziale intensywnej terapii.

Międzynarodowe wytyczne dotyczące zapobiegania delirium na oddziałach intensywnej terapii zalecają codzienne stosowanie strategii środowiskowych, behawioralnych i farmakologicznych. Tak więc wczesna mobilizacja pacjenta, przestrzeganie cykli czuwania/snu, odpowiednia kontrola bólu stanowią skuteczne środki zapobiegawcze. Wytyczne te podkreślają również znaczenie minimalnego stosowania zabiegów uspokajających przy jednoczesnym zapewnieniu komfortu i bezpieczeństwa pacjentów.

Wreszcie, w przypadku pobudzonej postaci delirium, eksperci zalecają stosowanie małych dawek neuroleptyków i α-2-agonistów w celu kontrolowania objawów psychotycznych zamiast tradycyjnych środków uspokajających (głównie benzodiazepin), które mogą wyraźnie nasilać delirium.

Receptory α-2 stanowią rodzinę receptorów sprzężonych z przezbłonowymi białkami G z 3 podtypami farmakologicznymi, α-2A, α-2B i α-2C. Podtypy α-2A i α-2C występują głównie w ośrodkowym układzie nerwowym. Stymulacja tych podtypów receptorów może być odpowiedzialna za działanie uspokajające, przeciwbólowe i sympatykolityczne. Receptory Α-2B są bardziej powszechne w mięśniach gładkich naczyń i wykazano, że mają działanie wazopresyjne. Dzięki hamującemu działaniu na cyklazę adenylową, te 3 podtypy mają kilka efektów: 1) zmniejszają poziom cyklicznego monofosforanu adenozyny, 2) powodują hiperpolaryzację neuronów noradrenergicznych w pniu mózgu, w szczególności w locus ceruleus, 3) powodują stłumić wyładowanie nerwowe. Ta supresja hamuje uwalnianie noradrenaliny do synapsy, co skutkuje modulującym wpływem na niepokój, czuwanie i sen pacjentów. Aktywacja tej pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego może również spowodować zmniejszenie częstości akcji serca i ciśnienia krwi poprzez działanie sympatykolityczne.

Obecnie dwaj agoniści farmakologiczni α-2, klonidyna (Catapressan®, Boehringer Ingelheim) i deksmedetomidyna (Dexdor®, Orion Corporation), są sprzedawani i powszechnie stosowane w intensywnej terapii ze względu na ich właściwości uspokajające, przeciwlękowe i przeciwbólowe. W przeciwieństwie do tradycyjnych środków uspokajających (benzodiazepiny i propofol), które pozostawiają pacjenta niereagującego na bodźce lub otępienie, sedacja osiągnięta przez podanie tych α-2-agonistów ma kilka zalet. Agoniści α-2 obniżają ogólny poziom czujności (NREM, obojętność na otoczenie i ból), ale pozostawiają nienaruszoną zdolność czuwania. Dlatego pod wpływem agonistów α-2 pacjenci łatwiej wybudzają się aż do powrotu pełnej świadomości, są w stanie odpowiadać na proste polecenia, uczestniczyć w swoich sesjach fizjoterapeutycznych i komunikować się, w granicach obecności sondy intubacyjnej lub nieinwazyjnej maska ​​​​wentylacyjna. Ponadto środki te nie powodują depresji oddechowej.

Klonidyna jest agonistą α-2, który ma powinowactwo 200/1 do receptorów α-2 w stosunku do receptorów α-1. Początkowo sprzedawana ze względu na swoje właściwości przeciwnadciśnieniowe, klonidyna jest stosowana na intensywnej terapii ze względu na jej działanie uspokajające i przeciwbólowe, zwłaszcza w leczeniu majaczenia lub zespołów odstawienia alkoholu (alkohol, opioidy lub benzodiazepiny). Farmakodynamika tego agonisty receptora α-2 charakteryzuje się metabolizmem wątrobowym i wydalaniem przez nerki. Okres półtrwania eliminacji wynosi około 24 godzin. Podawane dawki wahały się od 0,01 μg/kg/min do 0,03 μg/kg/min, a głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bradykardia, niskie ciśnienie krwi i suchość w jamie ustnej. Farmakodynamicznie klonidyna ma tę zaletę, że jest bardzo przystępna cenowo (około 90 euro na pacjenta za tydzień leczenia).

Deksmedetomidyna jest najnowszym z agonistów α-2. Jej powinowactwo i swoistość do receptorów α-2 jest znacznie większe niż klonidyny (1600/1 receptorów α-2/α-1)25. Farmakodynamika tego agonisty receptora α-2 charakteryzuje się metabolizmem wątrobowym i prawie całkowitą eliminacją przez nerki. Czas półtrwania eliminacji wynosi około 2 godzin. Zalecane dawki wahają się od 0,4 μg/kg mc./h i można je zwiększać do 1,4 μg/kg mc./h. Główne zgłaszane działania niepożądane to: bradykardia i niskie ciśnienie krwi. Jej koszt jest natomiast znacznie wyższy (800 euro na pacjenta za tygodniową kurację). Skuteczność deksmedetomidyny została wykazana w zakresie skrócenia czasu wentylacji mechanicznej i długości hospitalizacji na OIT w porównaniu z placebo, tradycyjnymi lekami uspokajającymi (propofol lub benzodiazepiny), neurolekami w kontekście delirium intensywnej terapii.

Do tej pory tylko w jednym badaniu porównano działanie klonidyny i deksmedetomidyny w prospektywny, randomizowany sposób (n = 70) w celu uzyskania krótkotrwałej głębokiej sedacji u pacjentów po zabiegach wentylacji mechanicznej. Badanie potwierdza skuteczność sedatywną agonistów α-2 i sugeruje większą stabilność hemodynamiczną pod wpływem deksmedetomidyny.

Według naszej wiedzy żadne badania nie porównywały wpływu klonidyny i deksmedetomidyny na delirium z pobudzeniem u pacjentów intensywnej terapii. Dlatego naszym celem jest porównanie bezpieczeństwa stosowania klonidyny i deksmedetomidyny (w zakresie bradykardii i/lub niedociśnienia) jako dodatku do standardowego leczenia w kontekście majaczenia pobudzonego u pacjentów intensywnej terapii. Bradykardia jest definiowana przez tętno

• skurczowe ciśnienie krwi poniżej 90 mmHg lub (r spadek o 20% początkowego skurczowego ciśnienia tętniczego)
• rozpoczęcie leczenia wazopresyjnego
• Zwiększenie o 10% dawki leku wazopresyjnego, jeśli został już rozpoczęty