Clonidine versus dexmedetomidine bij geagiteerd delirium bij patiënten op de intensive care (Clodex)

Delirium is een van de meest voorkomende manifestaties van cerebrale disfunctie bij ernstig zieke patiënten (60 tot 80% van de beademde patiënten). -termijngevolgen in de vorm van verminderde cognitieve functies, posttraumatische stresssyndromen en verminderde kwaliteit van leven. Er bestaan ​​verschillende vormen van delirium naast elkaar: sommige patiënten zijn erg geagiteerd, terwijl anderen juist in een apathische toestand verkeren. Bij patiënten op de intensive care is de geagiteerde vorm van delirium bijzonder problematisch vanwege het risico van zelfextubatie en verwijdering van andere kritieke medische hulpmiddelen.

Pijn, stress, angst en deregulering van de waak-/slaapcycli zijn belangrijke risicofactoren voor het optreden van delirium en komen helaas vaak in verschillende mate voor op de intensive care.

De internationale richtlijnen voor de preventie van delirium op de intensive care bevelen de dagelijkse toepassing van omgevings-, gedrags- en farmacologische strategieën aan. Zo vormen de vroege mobilisatie van de patiënt, het respecteren van de waak-/slaapcycli en de adequate beheersing van de pijn effectieve preventiemaatregelen. Deze richtlijnen benadrukken ook het belang van minimaal gebruik van kalmerende behandelingen en tegelijkertijd het comfort en de veiligheid van patiënten te waarborgen.

Ten slotte bevelen experts in het geval van de geagiteerde vorm van delirium het gebruik aan van laaggedoseerde neuroleptica en α-2-agonisten om psychotische manifestaties onder controle te houden in plaats van traditionele sedativa (voornamelijk benzodiazepinen) die het delirium duidelijk kunnen verergeren.

De α-2-receptoren vormen een familie van receptoren gekoppeld aan transmembraan G-eiwitten met 3 farmacologische subtypen, α-2A, α-2B en α-2C. De subtypen α-2A en α-2C komen voornamelijk voor in het centrale zenuwstelsel. Stimulatie van deze receptorsubtypen kan verantwoordelijk zijn voor sedatie, analgesie en sympatholytische effecten. Α-2B-receptoren komen vaker voor op vasculaire gladde spieren en er is aangetoond dat ze vasopressoreffecten hebben. Door hun remmende werking op adenylylcyclase hebben de 3 subtypes verschillende effecten: 1) ze verlagen de niveaus van cyclisch adenosinemonofosfaat, 2) ze veroorzaken een hyperpolarisatie van noradrenerge neuronen in de hersenstam, in het bijzonder in de locus ceruleus, 3) ze onderdrukken de neurale ontlading. Deze onderdrukking remt de afgifte van noradrenaline in de synaps, wat resulteert in een modulerend effect op de angst, waakzaamheid en slaap van patiënten. Activering van deze negatieve feedbacklus kan ook resulteren in een verlaagde hartslag en bloeddruk door sympatholytische werking.

Momenteel worden twee farmacologische α-2-agonisten, clonidine (Catapressan®, Boehringer Ingelheim) en dexmedetomidine (Dexdor®, Orion Corporation), op de markt gebracht en algemeen gebruikt op de intensive care vanwege hun kalmerende, anxiolytische en pijnstillende eigenschappen. In tegenstelling tot traditionele sedativa (benzodiazepinen en propofol) die ervoor zorgen dat de patiënt niet reageert op prikkels of verdoving, heeft sedatie die wordt bereikt door toediening van deze α-2-agonisten verschillende voordelen. De α-2-agonisten verlagen het algemene niveau van alertheid (NREM, onverschilligheid voor de omgeving en pijn), maar laten het waakvermogen intact. Daarom zijn patiënten onder α-2-agonisten gemakkelijker wakker totdat ze weer volledig bij bewustzijn zijn, in staat om te reageren op eenvoudige bevelen, deel te nemen aan hun sessies van fysiotherapie en te communiceren, binnen de grenzen van de aanwezigheid van een intubatiesonde of niet-invasieve ventilatie masker. Bovendien veroorzaken deze middelen geen ademhalingsdepressie.

Clonidine is een α-2-agonist met een affiniteit van 200/1 voor α-2-receptoren versus α-1-receptoren. Aanvankelijk op de markt gebracht vanwege zijn bloeddrukverlagende eigenschappen, wordt clonidine op de intensive care gebruikt vanwege de kalmerende en pijnstillende effecten, vooral bij de behandeling van delirium of alcoholontwenningsverschijnselen (alcohol, opioïden of benzodiazepinen). De farmacodynamiek van deze α-2-agonist wordt gekenmerkt door hepatisch metabolisme en renale eliminatie. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 24 uur. De toegediende doses varieerden van 0,01 μg/kg/min tot 0,03 μg/kg/min en de belangrijkste gemelde bijwerkingen waren: bradycardie, lage bloeddruk en droge mond. Farmacodynamisch gezien heeft clonidine het voordeel dat het zeer betaalbaar is (ongeveer 90 euro per patiënt voor een behandelingsweek).

Dexmedetomidine is de nieuwste van de α-2-agonisten. De affiniteit en specificiteit ervan voor α-2-receptoren is veel groter dan die van clonidine (1600/1 α-2 / α-1-receptoren)25. De farmacodynamiek van deze α-2-agonist wordt gekenmerkt door hepatisch metabolisme en bijna volledig renale eliminatie. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 2 uur. De aanbevolen doseringen variëren tussen 0,4 μg/kg/u en kunnen getitreerd worden tot 1,4 μg/kg/u. De belangrijkste gemelde bijwerkingen zijn: bradycardie en lage bloeddruk. De kostprijs is daarentegen veel hoger (800 euro per patiënt voor een behandeling van een week). De werkzaamheid van dexmedetomidine is aangetoond in termen van verminderde mechanische beademingstijd en IC-opnameduur in vergelijking met placebo, traditionele sedativa (propofol of benzodiazepinen), neuroletica in de context van delier op de intensive care.

Tot op heden heeft slechts één studie de effecten van clonidine en dexmedetomidine op een prospectieve, gerandomiseerde manier vergeleken (n = 70) om kortdurende diepe sedatie te bereiken bij postoperatieve mechanische beademingspatiënten. Studie bevestigt de sedatieve werkzaamheid van α-2-agonisten en suggereert een grotere hemodynamische stabiliteit onder dexmedetomidine.

Voor zover wij weten, hebben geen studies de effecten van clonidine en dexmedetomidine vergeleken bij geagiteerd delirium bij patiënten op de intensive care. Daarom is ons doel om de veiligheid van clonidine en dexmedetomidine (in termen van bradycardie en/of hypotensie) te vergelijken naast de standaardbehandeling in de context van geagiteerd delirium bij patiënten op de intensive care. Bradycardie wordt bepaald door een hartslag

• systolische bloeddruk minder dan 90 mmHg o (r een afname van 20% van de initiële systolische arteriële druk)
• start van een vasopressorbehandeling
• 10% verhoging van de dosis vasopressorbehandeling, indien reeds gestart