Klonidin vs. Dexmedetomidin vid agiterat delirium hos intensivvårdspatienter (Clodex)

Delirium är en av de vanligaste manifestationerna av cerebral dysfunktion hos svårt sjuka patienter (60 till 80 % av de ventilerade patienterna), vilket inte bara leder till kortvariga komplikationer (förlängd ventilation, förlängd sjukhusvistelse och ökad dödlighet) utan också långa -tidsmässiga återverkningar i form av försämrade kognitiva funktioner, posttraumatiskt stressyndrom och försämrad livskvalitet. Olika former av delirium existerar samtidigt: vissa patienter är mycket upprörda medan andra tvärtom är i ett apatiskt tillstånd. Hos intensivvårdspatienter är den upprörda formen av delirium särskilt problematisk på grund av risken för självextubation och avlägsnande av annan kritisk medicinsk utrustning.

Smärta, stress, ångest och avreglering av vakna/sömncykler är viktiga riskfaktorer för delirium och förekommer tyvärr ofta i varierande grad inom intensivvården.

De internationella riktlinjerna för förebyggande av delirium inom intensivvården rekommenderar daglig tillämpning av miljömässiga, beteendemässiga och farmakologiska strategier. Sålunda representerar den tidiga mobiliseringen av patienten, respekten för vakna/sömncyklerna, adekvat kontroll av smärtan effektiva åtgärder för förebyggande. Dessa riktlinjer betonar också vikten av minimal användning av lugnande behandlingar samtidigt som man säkerställer komfort och säkerhet för patienterna.

Slutligen, när det gäller den upprörda formen av delirium, rekommenderar experter användning av lågdos neuroleptika och α-2-agonister för att kontrollera psykotiska manifestationer snarare än traditionella lugnande medel (främst bensodiazepiner) som tydligt kan förvärra delirium.

α-2-receptorerna utgör en familj av receptorer kopplade till transmembrana G-proteiner med 3 farmakologiska subtyper, α-2A, α-2B och α-2C. Subtyperna α-2A och α-2C finns huvudsakligen i det centrala nervsystemet. Stimulering av dessa receptorsubtyper kan vara ansvarig för sedering, analgesi och sympatolytiska effekter. Α-2B-receptorer är vanligare på vaskulär glatt muskulatur och har visat sig ha vasopressoreffekter. Genom sin hämmande verkan på adenylylcyklas har de 3 subtyperna flera effekter: 1) de minskar nivåerna av cykliskt adenosinmonofosfat, 2) de orsakar en hyperpolarisering av noradrenerga neuroner i hjärnstammen, särskilt i locus ceruleus, 3) de undertrycka neurala urladdningar. Denna undertryckning hämmar frisättningen av noradrenalin i synapsen, vilket resulterar i en modulerande effekt på patienters ångest, vakenhet och sömn. Aktivering av denna negativa återkopplingsslinga kan också resultera i minskad hjärtfrekvens och blodtryck genom sympatolytisk verkan.

För närvarande marknadsförs två farmakologiska α-2-agonister, klonidin (Catapressan®, Boehringer Ingelheim) och dexmedetomidin (Dexdor®, Orion Corporation), och används ofta inom intensivvården för sina lugnande, anxiolytiska och smärtstillande egenskaper. Till skillnad från traditionella lugnande medel (bensodiazepiner och propofol) som gör att patienten inte svarar på stimuli eller stupor, har sedering som uppnås genom att administrera dessa α-2-agonister flera fördelar. α-2-agonisterna sänker den allmänna vakenhetsnivån (NREM, likgiltighet för omgivningen och smärta), men lämnar vakenhetsförmågan intakt. Därför, under α-2-agonister, är patienterna lättare vakna tills de återgår till fullt medvetande, kan svara på enkla order, delta i deras fysioterapisessioner och kommunicera, inom gränserna för närvaron av en intubationssond eller icke-invasiv ventilationsmask. Dessutom orsakar dessa medel inte andningsdepression.

Klonidin är en α-2-agonist som har en affinitet på 200/1 för α-2-receptorer kontra α-1-receptorer. Klonidin, som ursprungligen marknadsfördes för sina antihypertensiva egenskaper, används inom intensivvården för dess lugnande och smärtstillande effekter, särskilt vid behandling av delirium eller alkoholabstinenssyndrom (alkohol, opioider eller bensodiazepiner). Farmakodynamiken hos denna α-2-agonist kännetecknas av levermetabolism och renal eliminering. Halveringstiden för eliminering är cirka 24 timmar. De administrerade doserna varierade från 0,01 μg/kg/min till 0,03 μg/kg/min och de huvudsakliga rapporterade biverkningarna var: bradykardi, lågt blodtryck och muntorrhet. Farmakodynamiskt har klonidin fördelen att vara mycket prisvärd (cirka 90 euro per patient för en veckas behandling).

Dexmedetomidin är den nyaste av α-2-agonisterna. Dess affinitet och specificitet för α-2-receptorer är mycket större än för klonidin (1600/1 α-2/α-1-receptorer)25. Farmakodynamiken för denna α-2-agonist kännetecknas av levermetabolism och eliminering nästan helt renal. Halveringstiden för eliminering är cirka 2 timmar. De rekommenderade doserna varierar mellan 0,4 μg/kg/h och kan titreras upp till 1,4 μg/kg/h. De huvudsakliga rapporterade biverkningarna är: bradykardi och lågt blodtryck. Dess kostnad är å andra sidan mycket högre (800 euro per patient för en veckas behandling). Effekten av dexmedetomidin har visats i termer av minskad mekanisk ventilationstid och längd på intensivvård på sjukhus jämfört med placebo, traditionella lugnande medel (propofol eller bensodiazepiner), neuroletika i samband med intensivvårdsdelirium.

Hittills har endast en studie jämfört effekterna av klonidin och dexmedetomidin på ett prospektivt, randomiserat sätt (n = 70) för att uppnå kortvarig djup sedering hos postoperativa mekaniska ventilationspatienter. Studie bekräftar lugnande effekt av α-2-agonister och antyder större hemodynamisk stabilitet under dexmedetomidin.

Såvitt vi vet har inga studier jämfört effekterna av klonidin och dexmedetomidin i agiterat delirium hos intensivvårdspatienter. Därför är vårt mål att jämföra säkerheten för klonidin och dexmedetomidin (i termer av bradykardi och/eller hypotoni) utöver standardbehandling i samband med agiterat delirium hos intensivvårdspatienter. Bradykardi definieras av en hjärtfrekvens

• systoliskt blodtryck mindre än 90 mmHg (eller en minskning med 20 % av det initiala systoliska artärtrycket)
• initiering av en vasopressorbehandling
• 10 % ökning av dosen av vasopressorbehandling, om redan påbörjad