Клонидин в сравнении с дексмедетомидином при ажитированном делирии у пациентов интенсивной терапии (Clodex)

Делирий — одно из наиболее частых проявлений церебральной дисфункции у тяжелобольных (60—80% ИВЛ), приводящее не только к краткосрочным осложнениям (длительное время ИВЛ, длительное пребывание в стационаре, повышенная летальность), но и к длительным - отдаленные последствия в виде нарушения когнитивных функций, синдромов посттравматического стресса, снижения качества жизни. Сосуществуют разные формы делирия: одни больные очень возбуждены, другие, наоборот, находятся в апатичном состоянии. У пациентов интенсивной терапии ажитированная форма делирия особенно опасна из-за риска самостоятельной экстубации и удаления других важных медицинских устройств.

Боль, стресс, тревога и нарушение регуляции циклов бодрствования/сна являются важными факторами риска возникновения делирия и, к сожалению, часто встречаются в той или иной степени в отделениях интенсивной терапии.

Международные рекомендации по профилактике делирия в реанимации рекомендуют ежедневное применение экологических, поведенческих и фармакологических стратегий. Таким образом, ранняя мобилизация пациента, соблюдение циклов бодрствования/сна, адекватный контроль боли представляют собой эффективные меры профилактики. В этих рекомендациях также подчеркивается важность минимального использования седативных средств при обеспечении комфорта и безопасности пациентов.

Наконец, в случае ажитированной формы делирия специалисты рекомендуют использовать низкие дозы нейролептиков и агонистов α-2 для контроля психотических проявлений, а не традиционные седативные средства (в основном бензодиазепины), которые могут явно усугубить делирий.

Рецепторы α-2 составляют семейство рецепторов, связанных с трансмембранными G-белками, с 3 фармакологическими подтипами, α-2A, α-2B и α-2C. Подтипы α-2A и α-2C в основном обнаруживаются в центральной нервной системе. Стимуляция этих подтипов рецепторов может быть причиной седативного, обезболивающего и симпатолитического эффектов. Рецепторы Α-2B чаще встречаются в гладких мышцах сосудов, и было показано, что они оказывают вазопрессорное действие. Благодаря своему ингибирующему действию на аденилатциклазу 3 подтипа оказывают несколько эффектов: 1) снижают уровень циклического аденозинмонофосфата, 2) вызывают гиперполяризацию норадренергических нейронов в стволе головного мозга, в частности в голубом пятне, 3) они подавить нервный разряд. Это подавление ингибирует высвобождение норадреналина в синапс, что приводит к модуляторному эффекту на тревогу, бодрствование и сон пациентов. Активация этой петли отрицательной обратной связи может также привести к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления за счет симпатолитического действия.

В настоящее время два фармакологических агониста α-2, клонидин (Catapressan®, Boehringer Ingelheim) и дексмедетомидин (Dexdor®, Orion Corporation), продаются и широко используются в интенсивной терапии из-за их седативных, анксиолитических и обезболивающих свойств. В отличие от традиционных седативных средств (бензодиазепинов и пропофола), которые оставляют пациента невосприимчивым к раздражителям или ступору, седация, достигаемая введением этих агонистов α-2, имеет несколько преимуществ. Агонисты α-2 снижают общий уровень бдительности (NREM, безразличие к окружающей среде и боли), но сохраняют способность бодрствовать. Таким образом, под действием α-2-агонистов пациенты легче просыпаются до возвращения в полное сознание, способны реагировать на простые команды, участвовать в своих сеансах физиотерапии и общаться в пределах наличия зонда для интубации или неинвазивного вентиляционная маска. Кроме того, эти агенты не вызывают угнетения дыхания.

Клонидин является агонистом α-2, который имеет сродство 200/1 к рецепторам α-2 по сравнению с рецепторами α-1. Первоначально продаваемый из-за его антигипертензивных свойств, клонидин используется в интенсивной терапии из-за его седативного и обезболивающего действия, особенно при лечении бреда или алкогольного абстинентного синдрома (алкоголь, опиоиды или бензодиазепины). Фармакодинамика этого агониста α-2 характеризуется печеночным метаболизмом и выведением почками. Период полувыведения составляет около 24 часов. Вводимые дозы варьировали от 0,01 мкг/кг/мин до 0,03 мкг/кг/мин, а основными зарегистрированными побочными эффектами были: брадикардия, низкое кровяное давление и сухость во рту. Фармакодинамически клонидин имеет то преимущество, что он очень доступен (около 90 евро на пациента за неделю лечения).

Дексмедетомидин является новейшим из агонистов α-2. Его сродство и специфичность к α-2 рецепторам намного выше, чем у клонидина (1600/1 α-2/α-1 рецепторов)25. Фармакодинамика этого агониста α-2 характеризуется печеночным метаболизмом и практически полным выведением почками. Период полувыведения составляет около 2 часов. Рекомендуемые дозы варьируются в пределах 0,4 мкг/кг/ч и могут быть титрованы до 1,4 мкг/кг/ч. Основными зарегистрированными побочными эффектами являются: брадикардия и низкое кровяное давление. Его стоимость, с другой стороны, намного выше (800 евро на пациента за одну неделю лечения). Эффективность дексмедетомидина была продемонстрирована с точки зрения сокращения времени искусственной вентиляции легких и продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии по сравнению с плацебо, традиционными седативными средствами (пропофол или бензодиазепины), нейролетиками в контексте бреда интенсивной терапии.

На сегодняшний день только в одном исследовании сравнивали эффекты клонидина и дексмедетомидина в проспективном рандомизированном порядке (n = 70) для достижения кратковременного глубокого седативного эффекта у послеоперационных пациентов с искусственной вентиляцией легких. Исследование подтверждает седативный эффект агонистов α-2 и предполагает большую гемодинамическую стабильность при применении дексмедетомидина.

Насколько нам известно, ни в одном исследовании не сравнивали эффекты клонидина и дексмедетомидина при ажитированном делирии у пациентов интенсивной терапии. Поэтому наша цель — сравнить безопасность клонидина и дексмедетомидина (с точки зрения брадикардии и/или гипотензии) в дополнение к стандартному лечению в контексте ажитированного делирия у пациентов интенсивной терапии. Брадикардия определяется частотой сердечных сокращений

• систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст. или (снижение на 20% исходного систолического артериального давления)
• начало лечения вазопрессорами
• 10% увеличение дозы вазопрессорного лечения, если оно уже начато