Clonidin vs. Dexmedetomidin i agiteret delirium hos intensivpatienter (Clodex)

Delirium er en af ​​de mest almindelige manifestationer af cerebral dysfunktion hos alvorligt syge patienter (60 til 80 % af ventilerede patienter), hvilket ikke kun fører til kortsigtede komplikationer (forlænget varighed af ventilation, længere hospitalsophold og øget dødelighed), men også lange -tidsvirkninger i form af nedsatte kognitive funktioner, posttraumatiske stress-syndromer og nedsat livskvalitet. Forskellige former for delirium eksisterer sideløbende: Nogle patienter er meget ophidsede, mens andre tværtimod er i en apatisk tilstand. Hos intensivpatienter er den ophidsede form for delirium særligt problematisk på grund af risikoen for selvekstubering og fjernelse af andet kritisk medicinsk udstyr.

Smerter, stress, angst og deregulering af vågne/søvncyklusser er vigtige risikofaktorer for delirium og ses desværre hyppigt i varierende grad på intensiv pleje.

De internationale retningslinjer for forebyggelse af delirium i intensiv pleje anbefaler den daglige anvendelse af miljømæssige, adfærdsmæssige og farmakologiske strategier. Således repræsenterer den tidlige mobilisering af patienten, respekten for vågne-/søvncyklusserne, den tilstrækkelige kontrol af smerten effektive foranstaltninger til forebyggelse. Disse retningslinjer understreger også vigtigheden af ​​minimal brug af beroligende behandlinger, samtidig med at patienternes komfort og sikkerhed sikres.

Endelig, i tilfælde af den ophidsede form af delirium, anbefaler eksperter brugen af ​​lavdosis neuroleptika og α-2-agonister til at kontrollere psykotiske manifestationer frem for traditionelle beroligende midler (hovedsageligt benzodiazepiner), som klart kan forværre delirium.

α-2-receptorerne udgør en familie af receptorer koblet til transmembrane G-proteiner med 3 farmakologiske undertyper, α-2A, α-2B og α-2C. α-2A og α-2C undertyperne findes hovedsageligt i centralnervesystemet. Stimulering af disse receptorundertyper kan være ansvarlig for sedation, analgesi og sympatolytiske virkninger. Α-2B-receptorer er mere almindelige på vaskulær glat muskulatur og har vist sig at have vasopressoreffekter. Ved deres hæmmende virkning på adenylylcyclase har de 3 undertyper flere virkninger: 1) de reducerer niveauet af cyklisk adenosinmonofosfat, 2) de forårsager en hyperpolarisering af noradrenerge neuroner i hjernestammen, især i locus ceruleus, 3) de undertrykke den neurale udledning. Denne undertrykkelse hæmmer frigivelsen af ​​noradrenalin i synapsen, hvilket resulterer i en modulerende effekt på patienters angst, vågenhed og søvn. Aktivering af denne negative feedback-loop kan også resultere i reduceret hjertefrekvens og blodtryk ved sympatolytisk virkning.

I øjeblikket markedsføres to farmakologiske α-2-agonister, clonidin (Catapressan®, Boehringer Ingelheim) og dexmedetomidin (Dexdor®, Orion Corporation), og anvendes almindeligvis i intensivbehandling på grund af deres beroligende, angstdæmpende og smertestillende egenskaber. I modsætning til traditionelle beroligende midler (benzodiazepiner og propofol), som efterlader patienten ikke reagerer på stimuli eller stupor, har sedation opnået ved at administrere disse α-2-agonister flere fordele. α-2-agonisterne sænker det generelle årvågenhedsniveau (NREM, ligegyldighed over for omgivelserne og smerte), men efterlader vågenevnen intakt. Derfor er patienter under α-2-agonister lettere vågne, indtil de vender tilbage til fuld bevidsthed, i stand til at reagere på simple ordrer, deltage i deres fysioterapisessioner og kommunikere, inden for grænserne af tilstedeværelsen af ​​en intubationssonde eller ikke-invasiv ventilationsmaske. Derudover forårsager disse midler ikke respirationsdepression.

Clonidin er en α-2-agonist, der har en affinitet på 200/1 for α-2-receptorer versus α-1-receptorer. Clonidin blev oprindeligt markedsført på grund af dets antihypertensive egenskaber, og clonidin bruges i intensivbehandling for dets beroligende og smertestillende virkninger, især i behandlingen af ​​delirium eller alkoholabstinenssyndromer (alkohol, opioider eller benzodiazepiner). Farmakodynamikken af ​​denne α-2-agonist er karakteriseret ved levermetabolisme og renal elimination. Halveringstiden er ca. 24 timer. De administrerede doser varierede fra 0,01 μg/kg/min til 0,03 μg/kg/min, og de vigtigste rapporterede bivirkninger var: bradykardi, lavt blodtryk og mundtørhed. Farmakodynamisk har clonidin den fordel at være meget overkommelig (ca. 90 euro pr. patient for en uges behandling).

Dexmedetomidin er den nyeste af α-2-agonisterne. Dets affinitet og specificitet for α-2-receptorer er meget større end for clonidin (1600/1 α-2/α-1-receptorer)25. Farmakodynamikken af ​​denne α-2-agonist er karakteriseret ved levermetabolisme og elimination næsten fuldstændig renal. Halveringstiden er ca. 2 timer. De anbefalede doser varierer mellem 0,4 μg/kg/t og kan titreres op til 1,4 μg/kg/t. De vigtigste rapporterede bivirkninger er: bradykardi og lavt blodtryk. Dets omkostninger er på den anden side meget højere (800 euro pr. patient for en uges behandling). Effekten af ​​dexmedetomidin er blevet påvist i form af reduceret mekanisk ventilationstid og ICU længde af hospitalsindlæggelse sammenlignet med placebo, traditionelle beroligende midler (propofol eller benzodiazepiner), neuroletika i forbindelse med kritisk pleje delirium.

Til dato har kun én undersøgelse sammenlignet virkningerne af clonidin og dexmedetomidin på en prospektiv, randomiseret måde (n = 70) for at opnå kortvarig dyb sedation hos postoperative mekaniske ventilationspatienter. Undersøgelse bekræfter beroligende virkning af α-2-agonister og antyder større hæmodynamisk stabilitet under dexmedetomidin.

Så vidt vi ved, har ingen undersøgelser sammenlignet virkningerne af clonidin og dexmedetomidin i agiteret delirium hos intensivpatienter. Derfor er vores mål at sammenligne sikkerheden af ​​clonidin og dexmedetomidin (med hensyn til bradykardi og/eller hypotension) ud over standardbehandling i forbindelse med agiteret delirium hos intensivpatienter. Bradykardi er defineret ved en hjertefrekvens

• systolisk blodtryk mindre end 90 mmHg o(r et fald på 20 % af det initiale systoliske arterielle tryk)
• påbegyndelse af en vasopressorbehandling
• 10 % stigning i dosis af vasopressorbehandling, hvis allerede påbegyndt