Clonidina vs. Dexmedetomidina em Delirium Agitado em Pacientes de Terapia Intensiva (Clodex)

O delirium é uma das manifestações mais comuns de disfunção cerebral em pacientes gravemente enfermos (60 a 80% dos pacientes ventilados), levando não apenas a complicações de curto prazo (duração prolongada da ventilação, internação hospitalar prolongada e aumento da mortalidade), mas também a longo prazo repercussões a longo prazo na forma de funções cognitivas prejudicadas, síndromes de estresse pós-traumático e diminuição da qualidade de vida. Diferentes formas de delirium coexistem: alguns pacientes são muito agitados enquanto outros estão, ao contrário, em estado apático. Em pacientes de terapia intensiva, a forma agitada de delirium é particularmente problemática devido ao risco de autoextubação e remoção de outros dispositivos médicos críticos.

Dor, estresse, ansiedade e desregulação dos ciclos vigília/sono são importantes fatores de risco para a ocorrência de delirium e, infelizmente, são frequentemente encontrados em graus variados em terapia intensiva.

As diretrizes internacionais para a prevenção do delirium em terapia intensiva recomendam a aplicação diária de estratégias ambientais, comportamentais e farmacológicas. Assim, a mobilização precoce do paciente, o respeito aos ciclos vigília/sono, o controle adequado da dor representam medidas eficazes de prevenção. Essas diretrizes também enfatizam a importância do uso mínimo de tratamentos sedativos, garantindo o conforto e a segurança dos pacientes.

Finalmente, no caso da forma agitada do delirium, os especialistas recomendam o uso de neurolépticos de baixa dosagem e α-2 agonistas para controlar as manifestações psicóticas em vez de sedativos tradicionais (principalmente benzodiazepínicos) que podem claramente agravar o delirium.

Os receptores α-2 constituem uma família de receptores acoplados a proteínas G transmembrana com 3 subtipos farmacológicos, α-2A, α-2B e α-2C. Os subtipos α-2A e α-2C são encontrados principalmente no sistema nervoso central. A estimulação desses subtipos de receptores pode ser responsável pela sedação, analgesia e efeitos simpatolíticos. Os receptores Α-2B são mais comuns no músculo liso vascular e demonstraram ter efeitos vasopressores. Pela sua ação inibitória sobre a adenilil ciclase, os 3 subtipos têm vários efeitos: 1) reduzem os níveis de monofosfato de adenosina cíclico, 2) provocam uma hiperpolarização dos neurónios noradrenérgicos no tronco cerebral, em particular no locus ceruleus, 3) suprimir a descarga neural. Essa supressão inibe a liberação de norepinefrina na sinapse, resultando em um efeito modulador na ansiedade, vigília e sono dos pacientes. A ativação desse ciclo de feedback negativo também pode resultar em redução da frequência cardíaca e da pressão arterial por ação simpaticolítica.

Atualmente, dois agonistas farmacológicos α-2, clonidina (Catapressan®, Boehringer Ingelheim) e dexmedetomidina (Dexdor®, Orion Corporation), são comercializados e comumente usados ​​em terapia intensiva por suas propriedades sedativas, ansiolíticas e analgésicas. Ao contrário dos sedativos tradicionais (benzodiazepínicos e propofol) que deixam o paciente sem resposta a estímulos ou estupor, a sedação obtida pela administração desses α-2 agonistas tem várias vantagens. Os agonistas α-2 diminuem o nível geral de alerta (NREM, indiferença ao ambiente e dor), mas deixam a capacidade de vigília intacta. Portanto, sob o uso de agonistas α-2, os pacientes são mais facilmente acordados até o retorno à consciência plena, capazes de responder a ordens simples, participar de suas sessões de fisioterapia e se comunicar, dentro dos limites da presença de uma sonda de intubação ou não invasiva máscara de ventilação. Além disso, esses agentes não causam depressão respiratória.

A clonidina é um agonista α-2 que tem uma afinidade de 200/1 para receptores α-2 versus receptores α-1. Inicialmente comercializada por suas propriedades anti-hipertensivas, a clonidina é utilizada em terapia intensiva por seus efeitos sedativos e analgésicos, especialmente no tratamento de delirium ou síndromes de abstinência alcoólica (álcool, opioides ou benzodiazepínicos). A farmacodinâmica desse α-2 agonista é caracterizada por metabolismo hepático e eliminação renal. O tempo de eliminação da meia-vida é de cerca de 24 horas. As doses administradas variaram de 0,01 μg/kg/min a 0,03 μg/kg/min e os principais efeitos colaterais relatados foram: bradicardia, hipotensão e boca seca. Farmacodinamicamente, a clonidina tem a vantagem de ser muito acessível (cerca de 90 euros por paciente por uma semana de tratamento).

A dexmedetomidina é o mais novo dos α-2 agonistas. Sua afinidade e especificidade pelos receptores α-2 é muito maior que a da clonidina (receptores 1600/1 α-2 / α-1)25. A farmacodinâmica desse α-2 agonista é caracterizada por metabolismo hepático e eliminação quase completamente renal. O tempo de eliminação da meia-vida é de cerca de 2 horas. As doses recomendadas variam entre 0,4 μg/kg/h, podendo ser tituladas até 1,4 μg/kg/h. Os principais efeitos colaterais relatados são: bradicardia e pressão arterial baixa. O seu custo, por outro lado, é muito superior (800 euros por paciente para um tratamento de uma semana). A eficácia da dexmedetomidina foi demonstrada em termos de redução do tempo de ventilação mecânica e tempo de internação na UTI quando comparada a placebo, sedativos tradicionais (propofol ou benzodiazepínicos), neuroléticos no contexto de delirium em terapia intensiva.

Até o momento, apenas um estudo comparou os efeitos da clonidina e dexmedetomidina de forma prospectiva e randomizada (n = 70) para obter sedação profunda de curto prazo em pacientes pós-operatórios em ventilação mecânica. Estudo confirma eficácia sedativa de α-2 agonistas e sugere maior estabilidade hemodinâmica sob dexmedetomidina.

Até onde sabemos, nenhum estudo comparou os efeitos da clonidina e dexmedetomidina no delirium agitado em pacientes de terapia intensiva. Portanto, nosso objetivo é comparar a segurança da clonidina e dexmedetomidina (em termos de bradicardia e/ou hipotensão) além do tratamento padrão no contexto de delirium agitado em pacientes de terapia intensiva. A bradicardia é definida por uma frequência cardíaca

• pressão arterial sistólica inferior a 90 mmHg o (uma diminuição de 20% da pressão arterial sistólica inicial)
• início de um tratamento vasopressor
• Aumento de 10% na dose do tratamento vasopressor, se já iniciado