Clonidin vs. Dexmedetomidin bei agitiertem Delirium bei Intensivpatienten (Clodex)

Das Delir ist eine der häufigsten Manifestationen einer zerebralen Dysfunktion bei schwerkranken Patienten (60 bis 80 % der beatmeten Patienten), die nicht nur zu kurzfristigen Komplikationen (verlängerte Dauer der Beatmung, längerer Krankenhausaufenthalt und erhöhte Mortalität) führt, sondern auch langfristig Spätfolgen in Form von beeinträchtigten kognitiven Funktionen, posttraumatischen Belastungssyndromen und verminderter Lebensqualität. Es existieren verschiedene Formen des Delirs nebeneinander: Manche Patienten sind sehr aufgeregt, während andere sich im Gegenteil in einem apathischen Zustand befinden. Bei Intensivpatienten ist die agitierte Form des Delirs wegen des Risikos der Selbstextubation und Entfernung anderer kritischer medizinischer Geräte besonders problematisch.

Schmerzen, Stress, Angst und Deregulierung der Wach-Schlaf-Zyklen sind wichtige Risikofaktoren für das Auftreten eines Delirs und in unterschiedlicher Ausprägung leider häufig in der Intensivmedizin anzutreffen.

Die internationalen Leitlinien zur Delirprävention in der Intensivmedizin empfehlen die tägliche Anwendung umwelt-, verhaltens- und pharmakologischer Strategien. So stellen die frühzeitige Mobilisierung des Patienten, die Einhaltung der Wach-/Schlafzyklen, die adäquate Schmerzkontrolle wirksame Maßnahmen der Prävention dar. Diese Richtlinien betonen auch die Bedeutung des minimalen Einsatzes von Beruhigungsmitteln bei gleichzeitiger Gewährleistung des Komforts und der Sicherheit der Patienten.

Schließlich empfehlen Experten im Fall der agitierten Form des Delirs die Verwendung von niedrig dosierten Neuroleptika und α-2-Agonisten zur Kontrolle psychotischer Manifestationen anstelle traditioneller Beruhigungsmittel (hauptsächlich Benzodiazepine), die das Delir deutlich verschlimmern können.

Die α-2-Rezeptoren bilden eine Familie von Rezeptoren, die an Transmembran-G-Proteine ​​mit 3 pharmakologischen Subtypen, α-2A, α-2B und α-2C, gekoppelt sind. Die Subtypen α-2A und α-2C kommen hauptsächlich im Zentralnervensystem vor. Die Stimulation dieser Rezeptorsubtypen kann für Sedierung, Analgesie und sympatholytische Wirkungen verantwortlich sein. Α-2B-Rezeptoren sind häufiger auf vaskulärer glatter Muskulatur und es wurde gezeigt, dass sie vasopressorische Wirkungen haben. Durch ihre inhibitorische Wirkung auf die Adenylylcyclase haben die 3 Subtypen mehrere Wirkungen: 1) sie reduzieren die Spiegel von zyklischem Adenosinmonophosphat, 2) sie verursachen eine Hyperpolarisation von noradrenergen Neuronen im Hirnstamm, insbesondere im Locus ceruleus, 3) sie unterdrücken die Nervenentladung. Diese Unterdrückung hemmt die Freisetzung von Norepinephrin in die Synapse, was zu einer modulierenden Wirkung auf Angst, Wachheit und Schlaf der Patienten führt. Die Aktivierung dieser negativen Rückkopplungsschleife kann auch zu einer Verringerung der Herzfrequenz und des Blutdrucks durch sympatholytische Wirkung führen.

Gegenwärtig werden zwei pharmakologische α-2-Agonisten, Clonidin (Catapressan®, Boehringer Ingelheim) und Dexmedetomidin (Dexdor®, Orion Corporation), vermarktet und wegen ihrer beruhigenden, anxiolytischen und analgetischen Eigenschaften häufig in der Intensivmedizin verwendet. Im Gegensatz zu herkömmlichen Sedativa (Benzodiazepine und Propofol), die den Patienten nicht mehr auf Reize oder Benommenheit ansprechen lassen, hat die Sedierung, die durch die Verabreichung dieser α-2-Agonisten erreicht wird, mehrere Vorteile. Die α-2-Agonisten senken das allgemeine Wachheitsniveau (NREM, Gleichgültigkeit gegenüber der Umgebung und Schmerzen), lassen aber die Wachfähigkeit intakt. Daher sind Patienten unter α-2-Agonisten bis zur Rückkehr zum vollen Bewusstsein leichter wach, können auf einfache Befehle reagieren, an ihren Physiotherapiesitzungen teilnehmen und kommunizieren, innerhalb der Grenzen des Vorhandenseins einer Intubationssonde oder nicht-invasiv Beatmungsmaske. Außerdem verursachen diese Mittel keine Atemdepression.

Clonidin ist ein α-2-Agonist mit einer Affinität von 200/1 für α-2-Rezeptoren im Vergleich zu α-1-Rezeptoren. Ursprünglich wegen seiner blutdrucksenkenden Eigenschaften vermarktet, wird Clonidin in der Intensivmedizin wegen seiner sedierenden und analgetischen Wirkung eingesetzt, insbesondere bei der Behandlung von Delirium oder Alkoholentzugssyndromen (Alkohol, Opioide oder Benzodiazepine). Die Pharmakodynamik dieses α-2-Agonisten ist durch hepatischen Metabolismus und renale Elimination gekennzeichnet. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 24 Stunden. Die verabreichten Dosen reichten von 0,01 μg/kg/min bis 0,03 μg/kg/min und die wichtigsten berichteten Nebenwirkungen waren: Bradykardie, niedriger Blutdruck und Mundtrockenheit. Pharmakodynamisch hat Clonidin den Vorteil, dass es sehr erschwinglich ist (ca. 90 Euro pro Patient für eine Behandlungswoche).

Dexmedetomidin ist der neueste der α-2-Agonisten. Seine Affinität und Spezifität für α-2-Rezeptoren ist viel größer als die von Clonidin (1600/1 α-2 / α-1-Rezeptoren)25. Die Pharmakodynamik dieses α-2-Agonisten ist durch eine hepatische Metabolisierung und eine nahezu vollständige renale Ausscheidung gekennzeichnet. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2 Stunden. Die empfohlenen Dosen variieren zwischen 0,4 μg / kg / h und können bis zu 1,4 μg / kg / h titriert werden. Die wichtigsten berichteten Nebenwirkungen sind: Bradykardie und niedriger Blutdruck. Die Kosten sind jedoch viel höher (800 Euro pro Patient für eine einwöchige Behandlung). Die Wirksamkeit von Dexmedetomidin wurde im Vergleich zu Placebo, herkömmlichen Beruhigungsmitteln (Propofol oder Benzodiazepinen) und Neuroletika in Bezug auf eine kürzere Beatmungszeit und Dauer des Krankenhausaufenthalts auf der Intensivstation im Zusammenhang mit Delirien auf der Intensivstation nachgewiesen.

Bisher hat nur eine Studie die Wirkung von Clonidin und Dexmedetomidin prospektiv, randomisiert (n = 70) verglichen, um eine kurzfristige tiefe Sedierung bei postoperativen Beatmungspatienten zu erreichen. Die Studie bestätigt die sedierende Wirksamkeit von α-2-Agonisten und deutet auf eine größere hämodynamische Stabilität unter Dexmedetomidin hin.

Unseres Wissens wurde in keiner Studie die Wirkung von Clonidin und Dexmedetomidin bei agitiertem Delir bei Intensivpatienten verglichen. Daher ist es unser Ziel, die Sicherheit von Clonidin und Dexmedetomidin (hinsichtlich Bradykardie und/oder Hypotonie) zusätzlich zur Standardbehandlung im Rahmen des agitierten Delirs bei Intensivpatienten zu vergleichen. Bradykardie wird durch eine Herzfrequenz definiert

• systolischer Blutdruck unter 90 mmHg oder (bei einer Abnahme von 20 % des anfänglichen systolischen Arteriendrucks)
• Einleitung einer Vasopressorbehandlung
• 10 % Erhöhung der Dosis der Vasopressorbehandlung, falls bereits begonnen