Klonidin vs. dexmedetomidin v agitovaném deliriu u pacientů na intenzivní péči (Clodex)

Delirium je jedním z nejčastějších projevů mozkové dysfunkce u těžce nemocných pacientů (60 až 80 % ventilovaných pacientů), což vede nejen ke krátkodobým komplikacím (prodloužená doba ventilace, prodloužený pobyt v nemocnici a zvýšená mortalita), ale i ke krátkodobým komplikacím. - dlouhodobé následky v podobě zhoršených kognitivních funkcí, posttraumatických stresových syndromů a snížené kvality života. Různé formy deliria koexistují: někteří pacienti jsou velmi rozrušení, jiní jsou naopak v apatickém stavu. U pacientů na jednotce intenzivní péče je agitovaná forma deliria zvláště problematická kvůli riziku samoextubace a odstranění dalších kritických lékařských zařízení.

Bolest, stres, úzkost a deregulace cyklů bdění/spánku jsou důležitými rizikovými faktory pro výskyt deliria a bohužel se s nimi v různé míře často setkáváme v intenzivní péči.

Mezinárodní směrnice pro prevenci deliria v intenzivní péči doporučují každodenní aplikaci environmentálních, behaviorálních a farmakologických strategií. Včasná mobilizace pacienta, respektování cyklů bdění/spánku, adekvátní kontrola bolesti tedy představují účinná preventivní opatření. Tyto pokyny také zdůrazňují význam minimálního používání sedativních terapií při zajištění pohodlí a bezpečnosti pacientů.

A konečně, v případě agitované formy deliria odborníci doporučují ke kontrole psychotických projevů spíše použití nízkých dávek neuroleptik a α-2 agonistů než tradiční sedativa (zejména benzodiazepiny), která mohou delirium jednoznačně prohlubovat.

a-2 receptory tvoří rodinu receptorů spojených s transmembránovými G proteiny se 3 farmakologickými podtypy, a-2A, a-2B a a-2C. Podtypy α-2A a α-2C se nacházejí hlavně v centrálním nervovém systému. Stimulace těchto receptorových subtypů může být zodpovědná za sedaci, analgezii a sympatolytické účinky. Α-2B receptory jsou častější na hladkém svalstvu cév a bylo prokázáno, že mají vazopresorické účinky. Svým inhibičním působením na adenylylcyklázu mají tyto 3 podtypy několik účinků: 1) snižují hladiny cyklického adenosinmonofosfátu, 2) způsobují hyperpolarizaci noradrenergních neuronů v mozkovém kmeni, zejména v locus ceruleus, 3) potlačit nervový výboj. Toto potlačení inhibuje uvolňování norepinefrinu do synapse, což má za následek modulační účinek na úzkost, bdělost a spánek pacientů. Aktivace této smyčky negativní zpětné vazby může také vést ke snížení srdeční frekvence a krevního tlaku sympatolytickým působením.

V současné době jsou na trhu dva farmakologickí agonisté a-2, klonidin (Catapressan®, Boehringer Ingelheim) a dexmedetomidin (Dexdor®, Orion Corporation), a běžně se používají v intenzivní péči pro své sedativní, anxiolytické a analgetické vlastnosti. Na rozdíl od tradičních sedativ (benzodiazepiny a propofol), které nechají pacienta reagovat na podněty nebo stupor, má sedace dosažená podáváním těchto a-2 agonistů několik výhod. α-2 agonisté snižují obecnou úroveň bdělosti (NREM, lhostejnost k prostředí a bolest), ale ponechávají schopnost bdění nedotčenou. Proto jsou pacienti pod α-2 agonisty snadněji vzhůru až do návratu k plnému vědomí, schopni reagovat na jednoduché příkazy, účastnit se fyzioterapeutických sezení a komunikovat v mezích přítomnosti intubační sondy nebo neinvazivní ventilační maska. Kromě toho tato činidla nezpůsobují respirační depresi.

Klonidin je a-2 agonista, který má afinitu 200/1 pro a-2 receptory oproti a-1 receptorům. Klonidin, původně uváděný na trh pro své antihypertenzní vlastnosti, se používá v intenzivní péči pro své sedativní a analgetické účinky, zejména při léčbě deliria nebo abstinenčních syndromů od alkoholu (alkohol, opioidy nebo benzodiazepiny). Farmakodynamika tohoto α-2 agonisty je charakterizována jaterním metabolismem a renální eliminací. Poločas eliminace je asi 24 hodin. Podávané dávky se pohybovaly od 0,01 μg/kg/min do 0,03 μg/kg/min a hlavní hlášené nežádoucí účinky byly: bradykardie, nízký krevní tlak a sucho v ústech. Farmakodynamicky má klonidin tu výhodu, že je velmi cenově dostupný (asi 90 eur na pacienta za týden léčby).

Dexmedetomidin je nejnovější z α-2 agonistů. Jeho afinita a specificita pro α-2 receptory je mnohem vyšší než u klonidinu (1600/1 α-2 / α-1 receptorů)25. Farmakodynamika tohoto α-2 agonisty je charakterizována jaterním metabolismem a téměř úplnou eliminací ledvinami. Poločas eliminace je asi 2 hodiny. Doporučené dávky se pohybují mezi 0,4 μg/kg/h a lze je titrovat až na 1,4 μg/kg/h. Hlavní hlášené nežádoucí účinky jsou: bradykardie a nízký krevní tlak. Jeho cena je na druhou stranu mnohem vyšší (800 eur na pacienta za týdenní léčbu). Účinnost dexmedetomidinu byla prokázána ve smyslu zkrácení doby mechanické ventilace a délky hospitalizace na JIP ve srovnání s placebem, tradičními sedativy (propofol nebo benzodiazepiny), neuroletiky v kontextu deliria intenzivní péče.

Doposud pouze jedna studie porovnávala účinky klonidinu a dexmedetomidinu prospektivním, randomizovaným způsobem (n = 70) za účelem dosažení krátkodobé hluboké sedace u pacientů s pooperační mechanickou ventilací. Studie potvrzuje sedativní účinnost a-2 agonistů a naznačuje větší hemodynamickou stabilitu pod dexmedetomidinem.

Pokud je nám známo, žádné studie neporovnávaly účinky klonidinu a dexmedetomidinu u agitovaného deliria u pacientů na jednotce intenzivní péče. Naším cílem je proto porovnat bezpečnost klonidinu a dexmedetomidinu (ve smyslu bradykardie a/nebo hypotenze) vedle standardní léčby v kontextu agitovaného deliria u pacientů na jednotce intenzivní péče. Bradykardie je definována srdeční frekvencí

• systolický krevní tlak nižší než 90 mmHg (nebo pokles o 20 % původního systolického arteriálního tlaku)
• zahájení vazopresorické léčby
• 10% zvýšení dávky vasopresorické léčby, pokud již byla zahájena