Étude de l'administration orale de LP-168 chez des patients atteints de tumeurs malignes à cellules B récidivantes ou réfractaires.

Critère d'intégration:

Un sujet sera éligible à la participation à l'étude s'il répond aux critères suivants :

• Les sujets sont éligibles pour les tumeurs malignes à cellules B, MW, FL, MCL, MZL, DLBCL, HCL, CLL, SLL, sur la base de la classification mise à jour de l'OMS en 2016. Les sujets atteints de MW, FL, MCL, DLBCL ou HCL doivent avoir reçu au moins 2 thérapies systémiques antérieures.
• Lymphomes à cellules B de bas grade comme grade folliculaire 1, 2 ou 3A, zone marginale ou petit lymphome lymphocytaire.

• Le sujet doit avoir une coagulation, une fonction rénale et hépatique adéquates, selon les plages de référence du laboratoire local lors du dépistage, comme suit :

  • Le temps de thromboplastine partielle activée (APTT) et le temps de prothrombine (PT) ne doivent pas dépasser 1,5 × LSN
  • Clairance de la créatinine calculée (CrCl) ≥ 60 mL/min en utilisant la formule CrCl OU Cockcroft-Gault sur 24 heures.
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 1,5 × LSN ; Bilirubine ≤ 1,5 × LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine > 1,5 × LSN, par discussion entre l'investigateur et le moniteur médical).

• Les sujets doivent avoir une moelle osseuse adéquate indépendamment du soutien du facteur de croissance selon la plage de référence du laboratoire local lors du dépistage comme suit :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/uL ;
  • Une exception est pour les sujets avec un ANC
  • Numération plaquettaire ≥ 50 000/µL - OU - Numération plaquettaire ≥ 20 000/µL si la thrombocytopénie est clairement due à une LLC à l'étude (à la discrétion de l'investigateur)
  • Hémoglobine ≥8.0g/dL, et peut être obtenue par transfusion

Critère d'exclusion:

Un sujet ne sera pas éligible pour participer à l'étude s'il répond à l'un des critères suivants.

• - Le sujet a reçu l'un des traitements suivants dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose du médicament à l'étude, ou n'a pas récupéré à ≤ Grade 1 effet(s) indésirable(s)/toxicité(s) cliniquement significatif(s) de la thérapie précédente (autre que l'alopécie):

  • Toute thérapie anticancéreuse, y compris la chimiothérapie, la biologie ou l'immunothérapie, la radiothérapie, etc. ;
  • Toute thérapie expérimentale, y compris les agents à petites molécules ciblées.
  • Pour les sujets LLC qui sortent du traitement par les antagonistes du BCR (inhibiteurs de BTK, inhibiteurs de PI3K, etc.), permettre un lavage pendant 2 jours car ces sujets progressent rapidement après l'arrêt du traitement et restent ensuite éligibles (des stéroïdes peuvent être administrés pendant ces deux jours pour permettre le contrôle de la maladie ).
• Sujets nécessitant une cytoréduction immédiate. Cependant, les sujets peuvent recevoir jusqu'à deux jours de stéroïdes pour les symptômes d'une déficience organique imminente et rester éligibles.

• Le sujet a reçu les médicaments ou thérapies suivants dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :

  • Thérapie stéroïdienne (à des doses équivalentes à la prednisone> 20 mg / jour) à visée anti-néoplasique (sauf comme indiqué dans le critère d'exclusion n ° 3);
  • Inhibiteurs puissants du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A4) et inducteurs/inhibiteurs puissants du CYP2C8.
  • Inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis.

• Les sujets nécessitent un traitement avec des agents réducteurs d'acide systémiques, y compris des antagonistes des récepteurs H-2 et des inhibiteurs de la pompe à protons, avec les exceptions suivantes :

  • Les inhibiteurs de la pompe à protons doivent être interrompus au moins 7 jours avant et maintenus tout au long de l'étude
  • Si l'utilisation concomitante d'un agent anti-H2 est nécessaire, il doit être administré uniquement entre 2 et 3 heures après la dose de LP-168. Si elle n'est pas prise pendant cette période, la dose d'agents bloquants H2 ne doit pas être prise à nouveau avant 2 à 3 heures après la prochaine dose de LP-168.
  • Si l'utilisation concomitante d'un antiacide local est nécessaire, il doit être administré 2 heures ou plus avant et/ou 2 heures ou plus après la dose de LP-168.
• Le sujet présente des anomalies importantes de l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage, notamment. Bloc AV du 2e degré Bloc du 3e degré de type II, bradycardie de grade 2 ou supérieur et intervalle QT corrigé (QTc) ≥ 480 ms.
• Amylase sérique > 1,5 × LSN ou lipase sérique > 1,5 × LSN.
• Le sujet a des antécédents de transformation de Richter pour la phase 1a de l'essai.
• Sujets ayant subi une thérapie de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologue/allogénique dans les 90 jours suivant la première dose de LP-168, ou patients sous traitement immunosuppresseur après la GCSH au moment du dépistage, ou actuellement avec une greffe contre greffe cliniquement significative maladie de l'hôte (GVHD) selon le médecin traitant (les patients en rechute après une allogreffe doivent être en arrêt de traitement avec des agents immunosuppresseurs systémiques pendant au moins 4 semaines. L'utilisation de stéroïdes topiques et/ou jusqu'à 20 mg/jour de prednisone ou de stéroïdes systémiques équivalents pour la GVHD en cours est autorisée.

• - Le sujet a des antécédents d'autres tumeurs malignes actives autres que les tumeurs malignes à cellules B au cours des 3 dernières années précédant l'entrée à l'étude, à l'exception de :

  • Carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité ;
  • Carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome épidermoïde localisé de la peau ;
  • Malignité antérieure confinée et réséquée chirurgicalement (ou traitée avec d'autres modalités) à visée curative.
• Le sujet nécessite une anticoagulation avec de la warfarine.