Studio della somministrazione orale di LP-168 in pazienti con neoplasie a cellule B recidivanti o refrattarie.

Criterio di inclusione:

Un soggetto sarà idoneo alla partecipazione allo studio se soddisfa i seguenti criteri:

• I soggetti sono idonei con tumori maligni delle cellule B, WM, FL, MCL, MZL, DLBCL, HCL, CLL, SLL, in base alla classificazione OMS aggiornata del 2016. Quei soggetti con WM, FL, MCL, DLBCL o HCL devono aver ricevuto almeno 2 precedenti terapie sistemiche.
• Linfomi a cellule B di basso grado come grado follicolare 1, 2 o 3A, zona marginale o piccolo linfoma linfocitario.

• Il soggetto deve avere un'adeguata coagulazione, funzionalità renale ed epatica, secondo gli intervalli di riferimento del laboratorio locale allo screening come segue:

  • Il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e il tempo di protrombina (PT) non devono superare 1,5 × ULN
  • Clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥ 60 mL/min utilizzando CrCl 24 ore OPPURE formula di Cockcroft-Gault.
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 1,5 × ULN; Bilirubina ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina > 1,5 × ULN, per discussione tra lo sperimentatore e il monitor medico).

• I soggetti devono avere un midollo osseo adeguato indipendentemente dal supporto del fattore di crescita per l'intervallo di riferimento del laboratorio locale allo screening come segue:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000/uL;
  • Un'eccezione è per i soggetti con un ANC
  • Conta piastrinica ≥ 50.000/μL - OPPURE - Conta piastrinica ≥ 20.000/μL se la trombocitopenia è chiaramente dovuta alla malattia LLC in studio (a discrezione dello sperimentatore)
  • Emoglobina ≥8.0g/dL, e può essere raggiunta mediante trasfusione

Criteri di esclusione:

Un soggetto non sarà idoneo alla partecipazione allo studio se soddisfa uno dei seguenti criteri.

• Il soggetto ha ricevuto una delle seguenti terapie entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose del farmaco in studio, o non è tornato a effetti avversi/tossicità clinicamente significativi di grado ≤ 1 della precedente terapia (diversa dall'alopecia):

  • Qualsiasi terapia antitumorale inclusa la chemioterapia, la terapia biologica o immunoterapica, la radioterapia, ecc.;
  • Qualsiasi terapia sperimentale, inclusi agenti mirati a piccole molecole.
  • Per i soggetti con CLL che escono dal trattamento con antagonisti del BCR (inibitori BTK, inibitori PI3K, ecc.), consentire il washout per 2 giorni poiché questi soggetti progrediscono rapidamente dopo l'interruzione del trattamento e quindi rimangono idonei (gli steroidi possono essere somministrati durante questi due giorni per consentire il controllo della malattia ).
• Soggetti che richiedono citoriduzione immediata. Tuttavia, i soggetti possono ricevere fino a due giorni di steroidi per sintomi di imminente insufficienza d'organo e rimanere idonei.

• Il soggetto ha ricevuto i seguenti farmaci o terapie entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio:

  • Terapia steroidea (a dosaggi equivalenti al prednisone >20 mg/die) per intento antineoplastico (eccetto quanto indicato nei criteri di esclusione n. 3);
  • Forti inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A4) e forti induttori/inibitori del CYP2C8.
  • Potenti induttori del CYP3A4 come rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni.

• I soggetti richiedono un trattamento con agenti sistemici di riduzione dell'acido inclusi gli antagonisti del recettore H-2 e gli inibitori della pompa protonica con le seguenti eccezioni:

  • Gli inibitori della pompa protonica devono essere sospesi almeno 7 giorni prima e sospesi durante lo studio
  • Se è necessario l'uso concomitante di un agente bloccante H2, deve essere somministrato solo tra 2 e 3 ore dopo la dose di LP-168. Se non viene assunta durante questo periodo, la dose di anti-H2 non deve essere assunta di nuovo fino a 2-3 ore dopo la dose successiva di LP-168.
  • Se è necessario l'uso concomitante di un antiacido locale, deve essere somministrato 2 o più ore prima e/o 2 o più ore dopo la dose di LP-168.
• Il soggetto ha anomalie significative dell'elettrocardiogramma di screening (ECG) incluso. Blocco AV di 2° grado di tipo II Blocco di 3° grado, bradicardia di grado 2 o superiore e intervallo QT corretto (QTc) ≥ 480 ms.
• Amilasi sierica > 1,5 × ULN o lipasi sierica > 1,5 × ULN.
• Il soggetto ha precedenti di trasformazione di Richter per la fase 1a del processo.
• Soggetti sottoposti a terapia di trapianto autologo/allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) entro 90 giorni dalla prima dose di LP-168, o pazienti in terapia immunosoppressiva post-HSCT al momento dello screening, o attualmente con trapianto clinicamente significativo malattia dell'ospite (GVHD) secondo il medico curante (i pazienti in recidiva dopo trapianto allogenico devono interrompere il trattamento con agenti immunosoppressori sistemici per almeno 4 settimane. È consentito l'uso di steroidi topici e/o fino a 20 mg/die di prednisone o steroidi sistemici equivalenti per la GVHD in corso.

• Il soggetto ha una storia di altri tumori maligni attivi diversi dai tumori maligni delle cellule B negli ultimi 3 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di:

  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina;
  • Carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle;
  • Precedente tumore maligno confinato e resecato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo.
• Il soggetto necessita di terapia anticoagulante con warfarin.