Studie zur oralen Verabreichung von LP-168 bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären B-Zell-Malignomen.

Einschlusskriterien:

Ein Proband ist für die Studienteilnahme geeignet, wenn er/sie die folgenden Kriterien erfüllt:

• Probanden mit bösartigen B-Zell-Erkrankungen, MW, FL, MCL, MZL, DLBCL, HCL, CLL, SLL, basierend auf der aktualisierten WHO-Klassifikation von 2016, sind teilnahmeberechtigt. Diese Probanden mit WM, FL, MCL, DLBCL oder HCL müssen mindestens 2 vorherige systemische Therapien erhalten haben.
• Niedriggradige B-Zell-Lymphome als follikulärer Grad 1, 2 oder 3A, Marginalzonen- oder kleines lymphozytisches Lymphom.

• Das Subjekt muss beim Screening wie folgt über eine angemessene Gerinnungs-, Nieren- und Leberfunktion gemäß den lokalen Laborreferenzbereichen verfügen:

  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und Prothrombinzeit (PT) dürfen 1,5 × ULN nicht überschreiten
  • Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min unter Verwendung der 24-Stunden-CrCl ODER der Cockcroft-Gault-Formel.
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × ULN; Bilirubin ≤ 1,5 × ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die möglicherweise ein Bilirubin > 1,5 × ULN haben, nach Absprache zwischen dem Prüfarzt und dem medizinischen Monitor).

• Die Probanden müssen beim Screening wie folgt über ausreichendes Knochenmark verfügen, unabhängig von der Unterstützung durch Wachstumsfaktoren gemäß dem lokalen Laborreferenzbereich:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/µL;
  • Eine Ausnahme gilt für Probanden mit einem ANC
  • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/µl – ODER – Thrombozytenzahl ≥ 20.000/µl, wenn die Thrombozytopenie eindeutig auf eine CLL-Erkrankung in der Studie zurückzuführen ist (nach Ermessen des Prüfarztes)
  • Hämoglobin ≥8,0 g/dl und kann durch Transfusion erreicht werden

Ausschlusskriterien:

Ein Proband ist nicht zur Studienteilnahme berechtigt, wenn er/sie eines der folgenden Kriterien erfüllt.

• Das Subjekt hat innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine der folgenden Therapien erhalten oder sich nicht auf klinisch signifikante Nebenwirkungen/Toxizität(en) ≤ Grad 1 erholt der vorherigen Therapie (außer Alopezie):

  • Jede Anti-Krebs-Therapie, einschließlich Chemotherapie, biologische oder Immuntherapie, Strahlentherapie usw.;
  • Jede Prüftherapie, einschließlich zielgerichteter niedermolekularer Wirkstoffe.
  • Bei CLL-Patienten, die die Behandlung mit BCR-Antagonisten (BTK-Inhibitoren, PI3K-Inhibitoren usw.) abbrechen, sollten Sie eine Auswaschung für 2 Tage zulassen, da diese Patienten nach Absetzen der Behandlung schnell Fortschritte machen und dann in Frage kommen (während dieser zwei Tage können Steroide verabreicht werden, um die Krankheitskontrolle zu ermöglichen). ).
• Patienten, die eine sofortige Zytoreduktion benötigen. Die Probanden können jedoch bis zu zwei Tage lang Steroide gegen Symptome einer drohenden Organschädigung erhalten und bleiben berechtigt.

• Der Proband hat die folgenden Medikamente oder Therapien innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten:

  • Steroidtherapie (in Dosierungen, die Prednison > 20 mg/Tag entsprechen) zur antineoplastischen Absicht (außer wie in Ausschlusskriterium Nr. 3 angegeben);
  • Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A4) starke Inhibitoren und starke CYP2C8-Induktoren/Inhibitoren.
  • Starke CYP3A4-Induktoren wie Rifampin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut.

• Die Patienten benötigen eine Behandlung mit systemischen säurereduzierenden Mitteln, einschließlich H-2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmern, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Protonenpumpenhemmer sollten mindestens 7 Tage vorher abgesetzt und während der gesamten Studie beibehalten werden
  • Wenn die gleichzeitige Anwendung eines H2-Blockers erforderlich ist, darf dieser nur zwischen 2 und 3 Stunden nach der Gabe von LP-168 verabreicht werden. Wenn sie während dieser Zeit nicht eingenommen werden, sollte die Dosis von H2-Blockern erst 2-3 Stunden nach der nächsten Dosis von LP-168 erneut eingenommen werden.
  • Wenn die gleichzeitige Anwendung eines lokalen Antazidums erforderlich ist, muss es 2 oder mehr Stunden vor und/oder 2 oder mehr Stunden nach der Dosis von LP-168 verabreicht werden.
• Das Subjekt hat signifikante Anomalien des Screening-Elektrokardiogramms (EKG), einschließlich. AV-Block 2. Grades Typ II Block 3. Grades, Bradykardie Grad 2 oder höher und korrigiertes QT-Intervall (QTc) ≥ 480 ms.
• Serumamylase > 1,5 × ULN oder Serumlipase > 1,5 × ULN.
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Richters Transformation für Phase 1a-Teil der Studie.
• Patienten, die sich innerhalb von 90 Tagen nach der ersten Dosis von LP-168 einer autologen/allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterzogen haben, oder Patienten mit immunsuppressiver Therapie nach HSCT zum Zeitpunkt des Screenings oder derzeit mit klinisch signifikantem Graft-versus- Wirtskrankheit (GVHD) gemäß behandelndem Arzt (Patienten mit Rückfall nach allogener Transplantation müssen für mindestens 4 Wochen von der Behandlung mit systemischen Immunsuppressiva abgesetzt werden. Die Anwendung von topischen Steroiden und/oder bis zu 20 mg/Tag Prednison oder gleichwertigen systemischen Steroiden bei andauernder GVHD ist erlaubt.

• Der Proband hat in den letzten 3 Jahren vor Studieneintritt eine Vorgeschichte anderer aktiver Malignome als B-Zell-Malignome, mit Ausnahme von:

  • Angemessen behandeltes In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses;
  • Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut;
  • Frühere Malignität eingegrenzt und chirurgisch reseziert (oder mit anderen Modalitäten behandelt) mit kurativer Absicht.
• Das Subjekt benötigt eine Antikoagulation mit Warfarin.