Estudio de administración oral de LP-168 en pacientes con neoplasias malignas de células B en recaída o refractarias.

Criterios de inclusión:

Un sujeto será elegible para participar en el estudio si cumple con los siguientes criterios:

• Los sujetos son elegibles con neoplasias malignas de células B, WM, FL, MCL, MZL, DLBCL, HCL, CLL, SLL, según la clasificación actualizada de la OMS de 2016. Aquellos sujetos con WM, FL, MCL, DLBCL o HCL deben haber recibido al menos 2 terapias sistémicas previas.
• Linfomas de células B de bajo grado como folicular Grado 1, 2 o 3A, zona marginal o linfoma linfocítico pequeño.

• El sujeto debe tener funciones hepáticas, renales y de coagulación adecuadas, según los rangos de referencia del laboratorio local en la selección, de la siguiente manera:

  • El tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y el tiempo de protrombina (PT) no deben exceder 1,5 × ULN
  • Depuración de creatinina calculada (CrCl) ≥ 60 ml/min utilizando CrCl de 24 horas O la fórmula de Cockcroft-Gault.
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 1,5 × LSN; Bilirrubina ≤ 1,5 × ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener una bilirrubina > 1,5 × ULN, por discusión entre el investigador y el monitor médico).

• Los sujetos deben tener una médula ósea adecuada independientemente del soporte del factor de crecimiento según el rango de referencia del laboratorio local en la selección de la siguiente manera:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1000/uL;
  • Una excepción es para sujetos con un ANC
  • Recuento de plaquetas ≥ 50 000/µL - O - Recuento de plaquetas ≥ 20 000/ µL si la trombocitopenia se debe claramente a la enfermedad de LLC en estudio (según criterio del investigador)
  • Hemoglobina ≥8.0g/dL, y puede lograrse por transfusión

Criterio de exclusión:

Un sujeto no será elegible para participar en el estudio si cumple con alguno de los siguientes criterios.

• El sujeto ha recibido cualquiera de las siguientes terapias dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio, o no se ha recuperado a ≤ Grado 1 de efectos adversos/toxicidad clínicamente significativos de la terapia anterior (aparte de la alopecia):

  • Cualquier terapia contra el cáncer incluyendo quimioterapia, terapia biológica o inmunoterapia, radioterapia, etc;
  • Cualquier terapia en investigación, incluidos los agentes de molécula pequeña dirigidos.
  • Para los sujetos con CLL que dejan el tratamiento con antagonistas de BCR (inhibidores de BTK, inhibidores de PI3K, etc.), permita un lavado durante 2 días, ya que estos sujetos progresan rápidamente después de la interrupción del tratamiento y luego siguen siendo elegibles (se pueden administrar esteroides durante estos dos días para permitir el control de la enfermedad). ).
• Sujetos que requieren citorreducción inmediata. Sin embargo, los sujetos pueden recibir hasta dos días de esteroides por síntomas de deterioro inminente de órganos y seguir siendo elegibles.

• El sujeto ha recibido los siguientes medicamentos o terapias dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

  • Terapia con esteroides (en dosis equivalentes a prednisona >20 mg/día) con intención antineoplásica (excepto como se indica en el criterio de exclusión n.º 3);
  • Inhibidores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A4) e inductores/inhibidores potentes del CYP2C8.
  • Inductores potentes de CYP3A4 como rifampicina, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan.

• Los sujetos requieren tratamiento con agentes reductores de ácido sistémicos, incluidos antagonistas de los receptores H-2 e inhibidores de la bomba de protones, con las siguientes excepciones:

  • Los inhibidores de la bomba de protones deben suspenderse al menos 7 días antes y mantenerse durante todo el estudio.
  • Si es necesario el uso concomitante de un agente bloqueador H2, debe administrarse solo entre 2 y 3 horas después de la dosis de LP-168. Si no se toma durante este tiempo, la dosis de agentes bloqueadores H2 no se debe volver a tomar hasta 2-3 horas después de la siguiente dosis de LP-168.
  • Si es necesario el uso concomitante de un antiácido local, debe administrarse 2 o más horas antes y/o 2 o más horas después de la dosis de LP-168.
• El sujeto tiene anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG) de detección, que incluyen. Bloqueo AV de segundo grado tipo II Bloqueo de tercer grado, bradicardia de grado 2 o superior e intervalo QT corregido (QTc) ≥ 480 ms.
• Amilasa sérica > 1,5 × LSN o lipasa sérica > 1,5 × LSN.
• El sujeto tiene antecedentes de transformación de Richter para la parte de la Fase 1a del ensayo.
• Sujetos que se hayan sometido a terapia de trasplante autólogo/alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) dentro de los 90 días de la primera dosis de LP-168, o pacientes en terapia inmunosupresora posterior a HSCT en el momento de la selección, o actualmente con injerto contra enfermedad del huésped (GVHD) según el médico tratante (los pacientes en recaída después de un trasplante alogénico deben estar fuera del tratamiento con agentes inmunosupresores sistémicos durante al menos 4 semanas. Se permite el uso de esteroides tópicos y/o hasta 20 mg/día de prednisona o esteroides sistémicos equivalentes para la EICH en curso.

• El sujeto tiene antecedentes de otras neoplasias malignas activas distintas de las neoplasias malignas de células B en los últimos 3 años antes del ingreso al estudio, con la excepción de:

  • Carcinoma in situ del cuello uterino adecuadamente tratado;
  • carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas localizado de la piel;
  • Neoplasia maligna previa confinada y extirpada quirúrgicamente (o tratada con otras modalidades) con intención curativa.
• El sujeto requiere anticoagulación con warfarina.