Tucatinib associé au pembrolizumab et au trastuzumab (TUGETHER)

Critères d'inclusion (pré-inscription):

1. A fourni un consentement écrit et éclairé pour participer à l'étude.
2. Femme ou homme, âge ≥ 18 ans.

3. Cancer du sein loco-régional ou métastatique local histologiquement confirmé HER2-positif non résécable. HER2-positif selon les directives ASCO CAP 2018 définies comme :

   1. Test ISH avec amplification ERBB2 comme démontré par un rapport ERBB2/centromères ≥ 2,0 ou un nombre moyen de copies de gène ≥ 6 OU
   2. 3+ coloration par IHC.
4. Échantillons de tumeurs FFPE (de préférence deux blocs) disponibles à partir de biopsies nouvellement obtenues d'une maladie avancée pour l'évaluation de PD-L1, du statut des TIL et de la recherche corrélative. Si de nouvelles biopsies ne sont pas disponibles, des biopsies d'archives primaires/métastatiques (de préférence deux échantillons) dans les 12 mois suivant l'enregistrement peuvent être fournies.
5. Doit avoir déjà reçu du taxane, du trastuzumab, du pertuzumab et un conjugué anticorps-médicament (ADC) dans le cadre d'une maladie (néo) adjuvante ou avancée. N'importe quel nombre de lignes antérieures de traitement anti-HER2 est acceptable.
6. Avoir une progression d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique non résécable pendant ou après le dernier traitement systémique (tel que confirmé par l'investigateur), ou être intolérant au dernier traitement systémique.
7. Avoir une espérance de vie d'au moins 6 mois, de l'avis de l'investigateur.

8. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace à partir de la signature du consentement éclairé jusqu'à 7 mois après la dernière dose du protocole de traitement.

   Remarque : L'utilisation de contraceptifs hormonaux oraux, injectables ou implantables ou de DIU médicamenteux doit cesser avant l'enregistrement.

9. Volonté et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés pendant les phases de traitement et de suivi.

Critères d'inclusion (inscription):

En plus des critères d'inclusion de pré-inscription énumérés ci-dessus, les participants doivent remplir tous les critères suivants avant l'inscription :

1. Statut positif PD-L1 confirmé ou négatif PD-L1 évalué par l'IHC pour déterminer la cohorte de traitement. Remarque : les 10 premiers participants seront examinés pour les taux de positivité PD-L1
2. Avoir un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
3. Avoir une maladie mesurable évaluable par RECIST v1.1.

4. Doit avoir l'un des éléments suivants (basé sur le dépistage par IRM cérébrale):

   a) Aucune preuve de métastases cérébrales OU b) Métastases cérébrales non traitées ne nécessitant pas de traitement local immédiat. Les participants atteints d'une maladie mesurable du SNC selon les critères RECIST 1.1, avec ou sans maladie extracrânienne mesurable selon RECIST sont éligibles. Pour les participants présentant des lésions du SNC non traitées> 2,0 cm lors du dépistage par IRM, une discussion avec et l'approbation du BCT et du directeur de l'étude sont requises avant l'inscription OU c) Métastases cérébrales précédemment traitées : i) Les métastases cérébrales précédemment traitées avec une thérapie locale peuvent être soit stables depuis le traitement ou peut avoir progressé depuis le traitement antérieur des métastases cérébrales locales, à condition qu'il n'y ait aucune indication clinique pour un retraitement immédiat avec un traitement local de l'avis de l'investigateur.

   ii) Les participants traités avec une thérapie locale du SNC pour les lésions nouvellement identifiées trouvées lors de l'IRM initiale effectuée lors du dépistage pour cette étude peuvent être éligibles si les critères suivants sont remplis : (1) Le temps écoulé depuis la radiothérapie du cerveau entier (WBRT) est ≥ 21 jours avant l'enregistrement , ou (2) Le temps depuis la radiochirurgie stéréotaxique est ≥ 7 jours avant l'enregistrement, ou le temps depuis la résection chirurgicale est ≥ 28 jours (3) Autres sites de maladie évaluables par RECIST 1.1. sont présents.

5. Les dossiers pertinents de tout traitement du SNC doivent être disponibles pour permettre la classification des lésions cibles et non cibles.
6. Avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % telle qu'évaluée par échocardiogramme (ECHO) ou analyse d'acquisition multiple (MUGA) documentée dans les 4 semaines précédant l'enregistrement.

7. Avoir des fonctions hématologiques, de coagulation, hépatiques et rénales adéquates dans les 7 jours précédant l'inscription telles que définies comme :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hémoglobine ≥ 90 g/L
   4. Créatinine ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine sérique > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :
   5. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). En cas de maladie de Gilbert connue, une bilirubine sérique totale < 2 x LSN est autorisée
   6. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN institutionnelle sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN
   7. Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, sauf en cas de prise de médicaments connus pour modifier l'INR et l'aPTT (Remarque : la warfarine et les autres dérivés de la coumarine sont interdits).

8. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les participantes pré-ménopausées. Les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale/ligature des trompes ou hystérectomie) n'ont pas besoin de test de grossesse. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

   1. Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées/non fertiles si elles présentent une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes ou de la chimiothérapie (selon la date la plus récente) et si elles ont des hormones lutéinisantes et des agents folliculo-stimulants niveaux d'hormones dans la gamme post-ménopausique pour l'établissement.
   2. b) Les femmes de ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, avaient eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ou avaient eu une chimiothérapie ménopause avec dernières règles il y a > 1 an.

Critères d'exclusion (pré-inscription) :

L'un quelconque des éléments suivants est considéré comme un critère d'exclusion du pré-enregistrement à l'étude :

1. Précédemment traité avec :

   1. Lapatinib dans les 12 mois suivant l'inscription OU
   2. Nératinib ou afatinib dans les 12 mois suivant l'enregistrement, sauf en cas d'arrêt en raison d'une toxicité et non d'une progression.
2. Traitement anti-PD-1, anti-PD-L1/L2 ou anti-CTLA4 antérieur, y compris, mais sans s'y limiter : pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, ipilimumab, tremelimumab.
3. Réaction d'hypersensibilité sévère antérieure au traitement par ITK ou anticorps monoclonal biologiquement similaire aux traitements à l'étude.
4. Maladie leptoméningée connue ou suspectée, documentée par l'investigateur.
5. Avoir des crises partielles généralisées ou complexes mal contrôlées (> 1/semaine), ou une progression neurologique manifeste due à des métastases cérébrales malgré un traitement dirigé contre le SNC.
6. Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou non contrôlée, y compris insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle de la New York Heart Association ≥ 3), angor, infarctus du myocarde ou arythmie ventriculaire. Avoir connu un infarctus du myocarde ou une angine instable dans les 6 mois précédant l'inscription.

7. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré, ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

   1. Les antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles
   2. Les diabètes sucrés stables sont éligibles
   3. Eczéma, psoriasis, lichen simplex chronique ou vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par ex. les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles à condition que TOUTES les conditions suivantes soient remplies :

   i) L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle ii) La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance agents biologiques, inhibiteurs oraux de la calcineurine ou corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 derniers mois.

8. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu (anticorps VIH1/2) ou hépatite B active (HBsAg réactif) ou hépatite C (ARN du VHC [qualitatif]).

   1. Les participants ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou infectés par le VHB résolus (définis comme ayant un test HBsAg négatif et un test positif d'anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B) sont éligibles
   2. Les participants positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction de changement de polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
9. Enceinte, allaitante ou planifiant une grossesse ; les participantes en lactation doivent arrêter d'allaiter avant l'inscription.
10. Nécessite un traitement avec de la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques (les anticoagulants non coumariniques sont autorisés).
11. Incapable d'avaler des pilules ou a une maladie gastro-intestinale importante qui empêcherait l'absorption orale adéquate des médicaments.
12. Antécédents ou pneumonie active/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant un traitement aux stéroïdes.
13. Antécédents de tuberculose active actuelle.
14. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
15. Antécédents d'hypertension non contrôlée (≥ 180/110), de dyspnée au repos ou d'oxygénothérapie chronique.
16. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.

Critères d'exclusion (inscription) :

En plus des critères d'exclusion de préinscription énumérés ci-dessus, l'un des éléments suivants est considéré comme un critère d'exclusion de l'inscription à l'étude :

1. Avoir reçu un traitement avec une thérapie anticancéreuse systémique (y compris l'hormonothérapie), une radiothérapie non-SNC ou un agent expérimental dans les 28 jours suivant l'inscription, à l'exception des participantes atteintes d'un cancer du sein ER-positif.

2. Avoir une toxicité liée à des traitements antérieurs contre le cancer qui n'a pas été résolue à ≤ Grade 1, avec les exceptions suivantes :

   1. Alopécie
   2. Neuropathie, qui doit avoir résolu à ≤ Grade 2
   3. Symptômes de la ménopause.
3. Toute lésion cérébrale non traitée d'une taille > 2,0 cm, sauf si discutée avec le BCT et le responsable de l'étude et si l'approbation de l'enregistrement est donnée.
4. Utilisation continue de corticostéroïdes systémiques pour le contrôle des symptômes de métastases cérébrales à une dose quotidienne totale > 2 mg de dexaméthasone (ou équivalent). Cependant, les patients recevant une dose chronique stable de ≤ 2 mg au total par jour de dexaméthasone (ou équivalent) peuvent être éligibles avec discussion et approbation par BCT et le responsable de l'étude.
5. Toute lésion cérébrale dont on pense qu'elle nécessite un traitement local immédiat, y compris (mais sans s'y limiter) une lésion dans un site anatomique où l'augmentation de la taille ou un éventuel œdème lié au traitement peut présenter un risque pour le patient (par ex. lésions du tronc cérébral). Les participants qui subissent un traitement local pour de telles lésions identifiées par le dépistage par IRM cérébrale de contraste peuvent toujours être éligibles pour l'étude sur la base des critères décrits dans les critères d'inclusion d'inscription 4.
6. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms à partir d'un seul ECG.
7. Utilisation d'un inhibiteur puissant du CYP2C8 dans les 5 demi-vies de l'inhibiteur, ou d'un puissant inducteur du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les 5 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. L'utilisation de substrats sensibles du CYP3A doit être évitée 2 semaines avant l'enregistrement et pendant le traitement de l'étude.
8. Traitement avec des préparations botaniques (par ex. suppléments à base de plantes) et des médicaments traditionnels chinois, destinés au soutien général de la santé ou au traitement de la maladie à l'étude, dans les 7 jours précédant l'enregistrement.
9. Infection active nécessitant un traitement systémique.
10. Administration d'un vaccin vivant/vivant atténué dans les 30 jours précédant l'enregistrement.

Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés, mais les vaccins antigrippaux intranasaux (p. FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.