Tucatinib sammen med Pembrolizumab og Trastuzumab (TUGETHER)

Inklusionskriterier (forhåndsregistrering):

1. Har givet skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen.
2. Kvinde eller mand, alder ≥ 18 år.

3. Lokal histologisk bekræftet HER2-positiv inoperabel lokoregional eller metastatisk brystkræft. HER2-positiv i henhold til ASCO CAP 2018 retningslinjer defineret som:

   1. ISH-test med ERBB2-amplifikation som vist ved forholdet ERBB2/centromerer ≥ 2,0 eller gennemsnitligt genkopital ≥ 6 ELLER
   2. 3+ farvning af IHC.
4. FFPE tumorprøver (fortrinsvis to blokke) tilgængelige fra nyligt opnåede biopsier af fremskreden sygdom til vurdering af PD-L1, TILs status og korrelativ forskning. Hvis nye biopsier ikke kan opnås, kan primære/metastatiske arkivbiopsier (helst to prøver) inden for 12 måneder efter registrering leveres.
5. Skal tidligere have modtaget taxan, trastuzumab, pertuzumab og et antistof-lægemiddelkonjugat (ADC) i enten (neo) adjuverende eller fremskreden sygdom. Et hvilket som helst antal tidligere linjer med anti-HER2-terapi er acceptabelt.
6. Har progression af inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft under eller efter sidste systemisk behandling (som bekræftet af investigator), eller være intolerant over for sidste systemiske behandling.
7. Hav en forventet levetid på mindst 6 måneder, efter efterforskerens vurdering.

8. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv prævention fra underskrivelsen af ​​informeret samtykke indtil 7 måneder efter den sidste dosis af protokolbehandling.

   Bemærk: Brug af orale, injicerbare eller implanterede hormonelle præventionsmidler eller medicinsk IUD skal stoppe før registrering.

9. Villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser i både behandlings- og opfølgningsfasen.

Inklusionskriterier (registrering):

Ud over de ovennævnte inklusionskriterier for forhåndsregistrering skal deltagerne opfylde alle følgende kriterier før registrering:

1. Bekræftet PD-L1 positiv eller PD-L1 negativ status evalueret af IHC for at bestemme behandlingskohorte. Bemærk: de første 10 deltagere vil blive gennemgået for PD-L1 positivitetsrater
2. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
3. Hav målbar sygdom, der kan vurderes af RECIST v1.1.

4. Skal have en af ​​følgende (baseret på screening af hjerne-MR):

   a) Ingen tegn på hjernemetastaser ELLER b) Ubehandlede hjernemetastaser, der ikke kræver øjeblikkelig lokal terapi. Deltagere med CNS-målbar sygdom efter RECIST 1.1-kriterier, med eller uden målbar ekstrakraniel sygdom med RECIST er kvalificerede. For deltagere med ubehandlede CNS-læsioner > 2,0 cm på screening MR kræves diskussion med og godkendelse fra BCT og studiestolen før registrering ELLER c) Tidligere behandlede hjernemetastaser: i) Hjernemetastaser tidligere behandlet med lokal terapi kan enten være stabile siden behandlingen eller kan have udviklet sig siden tidligere behandling med lokal hjernemetastase, forudsat at der ikke er nogen klinisk indikation for øjeblikkelig genbehandling med lokal terapi efter investigators mening.

   ii) Deltagere behandlet med CNS lokal terapi for nyligt identificerede læsioner fundet på initial MR udført under screening for denne undersøgelse kan være kvalificerede, hvis følgende kriterier er opfyldt: (1) Tid siden helhjernestrålebehandling (WBRT) er ≥ 21 dage før registrering , eller (2) Tid siden stereotaktisk radiokirurgi er ≥ 7 dage før registrering, eller tid siden kirurgisk resektion er ≥ 28 dage (3) Andre sygdomssteder, som kan vurderes af RECIST 1.1. er til stede.

5. Relevante registreringer af enhver CNS-behandling skal være tilgængelig for at muliggøre klassificering af mål- og ikke-mållæsioner.
6. Få en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på ≥ 50 % som vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition scan (MUGA) dokumenteret inden for 4 uger før registrering.

7. Har tilstrækkelige hæmatologiske, koagulations-, lever- og nyrefunktioner inden for 7 dage før registrering som defineret som:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hæmoglobin ≥ 90 g/L
   4. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller serumkreatininclearance > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:
   5. Serum total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). I tilfælde af kendt Gilberts sygdom er serum total bilirubin < 2 x ULN tilladt
   6. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤ 5 x ULN
   7. International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre på medicin, der vides at ændre INR og aPTT (Bemærk: Warfarin og andre coumarinderivater er forbudt).

8. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale deltagere. Kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi/tubal ligering eller hysterektomi), behøver ikke graviditetstest. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

   1. Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale/ikke-fertile, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger eller kemoterapi (alt efter hvad der er seneste), og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen.
   2. b) Kvinder ≥ 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden eller haft kemoterapi-induceret overgangsalderen med sidste menstruation > 1 år siden.

Eksklusionskriterier (forhåndsregistrering):

Enhver af følgende betragtes som et kriterium for udelukkelse fra præregistrering til undersøgelsen:

1. Tidligere behandlet med:

   1. Lapatinib inden for 12 måneder efter registrering ELLER
   2. Neratinib eller afatinib inden for 12 måneder efter registrering, medmindre det er ophørt på grund af toksicitet og ikke progression.
2. Tidligere anti-PD-1, anti-PD-L1/L2 eller anti-CTLA4 behandling, inklusive, men ikke begrænset til: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, ipilimumab, tremelimumab.
3. Tidligere alvorlig overfølsomhedsreaktion på behandling med TKI eller monoklonalt antistof, der biologisk ligner undersøgelsesbehandlingerne.
4. Kendt eller mistænkt leptomeningeal sygdom som dokumenteret af investigator.
5. Har dårligt kontrollerede (> 1/uge) generaliserede eller komplekse partielle anfald, eller manifest neurologisk progression på grund af hjernemetastaser på trods af CNS-rettet behandling.
6. Anamnese med klinisk signifikant eller ukontrolleret hjertesygdom, inklusive kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation ≥ 3), angina, myokardieinfarkt eller ventrikulær arytmi. Har kendt myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før registrering.

7. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjöarrés syndrom, eller Guillains syndrom. multipel sklerose, med følgende undtagelser:

   1. Anamnese med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er berettiget
   2. Stabil diabetes mellitus er berettiget
   3. Eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo kun med dermatologiske manifestationer (f. patienter med psoriasisgigt er udelukket) er berettigede, forudsat at ALLE følgende betingelser er opfyldt:

   i) Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen ii) Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topikale kortikosteroider iii) Ingen forekomst af akutte forværringer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.

8. Kendt humant immundefektvirus (HIV) (HIV1/2-antistoffer) eller aktiv Hepatitis B (HBsAg-reaktiv) eller Hepatitis C (HCV RNA [kvalitativ]).

   1. Deltagere med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som at have en negativ HBsAg test og et positivt antistof mod hepatitis B kerne antigen antistof test) er kvalificerede
   2. Deltagere, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymeraseændringsreaktionen er negativ for HCV-RNA.
9. Gravid, ammende eller planlægger en graviditet; ammende deltagere skal stoppe med at amme før tilmelding.
10. Kræver behandling med warfarin eller andre coumarinderivater (ikke-cumarin antikoagulantia er tilladt).
11. Ude af stand til at sluge piller eller har betydelig mave-tarmsygdom, som ville udelukke tilstrækkelig oral absorption af medicin.
12. Anamnese med eller aktiv pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der kræver behandling med steroider.
13. Historie om nuværende aktiv tuberkulose.
14. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
15. Anamnese med ukontrolleret hypertension (≥ 180/110), dyspnø i hvile eller kronisk behandling med oxygen.
16. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, behandling eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse i at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.

Ekskluderingskriterier (registrering):

Ud over de ovenfor anførte udelukkelseskriterier for præregistrering betragtes et hvilket som helst af følgende som et kriterium for udelukkelse fra registrering til undersøgelsen:

1. Har modtaget behandling med systemisk anti-cancerterapi (inklusive hormonbehandling), non-CNS-stråling eller eksperimentelt middel inden for 28 dage efter registreringen, undtagen for deltagere med ER-positiv brystkræft.

2. Har nogen toksicitet relateret til tidligere cancerbehandlinger, der ikke er løst til ≤ grad 1, med følgende undtagelser:

   1. Alopeci
   2. Neuropati, som skal være forsvundet til ≤ grad 2
   3. Menopausale symptomer.
3. Eventuelle ubehandlede hjernelæsioner > 2,0 cm i størrelse, medmindre det er drøftet med BCT og studieformand og godkendelse til registrering gives.
4. Løbende brug af systemiske kortikosteroider til kontrol af symptomer på hjernemetastaser ved en samlet daglig dosis på > 2 mg dexamethason (eller tilsvarende). Patienter på en kronisk stabil dosis på ≤ 2 mg samlet daglig dexamethason (eller tilsvarende) kan dog være berettigede med diskussion og godkendelse af BCT og studieformand.
5. Enhver hjernelæsion, der menes at kræve øjeblikkelig lokal terapi, inklusive (men ikke begrænset til) en læsion på et anatomisk sted, hvor stigning i størrelse eller muligt behandlingsrelateret ødem kan udgøre en risiko for patienten (f. læsioner i hjernestammen). Deltagere, som gennemgår lokal behandling for sådanne læsioner identificeret ved screening af kontrasthjerne-MR, kan stadig være berettiget til undersøgelsen baseret på kriterier beskrevet under registreringsinklusionskriterier 4.
6. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥ 450 ms fra et enkelt EKG.
7. Brug af en stærk CYP2C8-hæmmer inden for 5 halveringstider af hæmmeren eller en stærk CYP3A4- eller CYP2C8-inducer inden for 5 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Brug af følsomme CYP3A-substrater bør undgås 2 uger før registrering og under undersøgelsesbehandling.
8. Behandling med botaniske præparater (f.eks. naturlægemidler) og traditionelle kinesiske lægemidler, beregnet til generel sundhedsstøtte eller til at behandle sygdommen under undersøgelse, inden for 7 dage før registrering.
9. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
10. Administration af en levende/levende svækket vaccine inden for 30 dage før registrering.

Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladt, dog intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.