Tucatinib zusammen mit Pembrolizumab und Trastuzumab (TUGETHER)

Einschlusskriterien (Vorregistrierung):

1. Hat eine schriftliche, informierte Zustimmung zur Teilnahme an der Studie erteilt.
2. Weiblich oder männlich, Alter ≥ 18 Jahre.

3. Lokaler histologisch bestätigter HER2-positiver nicht resezierbarer lokoregionärer oder metastasierter Brustkrebs. HER2-positiv gemäß ASCO CAP 2018-Richtlinien definiert als:

   1. ISH-Test mit ERBB2-Amplifikation, wie gezeigt durch Verhältnis ERBB2/Zentromere ≥ 2,0 oder mittlere Genkopienzahl ≥ 6 OR
   2. 3+ Färbung durch IHC.
4. FFPE-Tumorproben (vorzugsweise zwei Blöcke) aus neu gewonnenen Biopsien einer fortgeschrittenen Erkrankung zur Beurteilung des PD-L1-, TIL-Status und der korrelativen Forschung. Wenn keine neuen Biopsien erhältlich sind, können primäre/metastatische Archivbiopsien (vorzugsweise zwei Proben) innerhalb von 12 Monaten nach der Registrierung bereitgestellt werden.
5. Muss zuvor Taxan, Trastuzumab, Pertuzumab und ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) entweder im (neo) adjuvanten oder im fortgeschrittenen Krankheitsstadium erhalten haben. Eine beliebige Anzahl vorheriger Linien der Anti-HER2-Therapie ist akzeptabel.
6. Fortschreiten von inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs während oder nach der letzten systemischen Therapie (wie vom Prüfarzt bestätigt) oder Unverträglichkeit der letzten systemischen Therapie.
7. Nach Meinung des Prüfarztes eine Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten haben.

8. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer mit gebärfähigen Partnern müssen zustimmen, eine hochwirksame Empfängnisverhütung ab Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Protokollbehandlung anzuwenden.

   Hinweis: Die Verwendung von oralen, injizierbaren oder implantierbaren hormonellen Kontrazeptiva oder medizinischen Spiralen muss vor der Registrierung eingestellt werden.

9. Bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen sowohl während der Behandlungs- als auch der Nachsorgephase.

Einschlusskriterien (Anmeldung):

Zusätzlich zu den oben aufgeführten Aufnahmekriterien für die Vorregistrierung müssen die Teilnehmer vor der Registrierung alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Bestätigter PD-L1-positiver oder PD-L1-negativer Status, bewertet durch IHC zur Bestimmung der Behandlungskohorte. Hinweis: Die ersten 10 Teilnehmer werden auf PD-L1-Positivitätsraten überprüft
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben.
3. Eine messbare Krankheit haben, die nach RECIST v1.1 bewertbar ist.

4. Muss eines der folgenden Merkmale aufweisen (basierend auf Screening-MRT des Gehirns):

   a) kein Hinweis auf Hirnmetastasen ODER b) unbehandelte Hirnmetastasen, die keiner sofortigen lokalen Therapie bedürfen. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer nach RECIST 1.1-Kriterien messbaren ZNS-Erkrankung mit oder ohne messbare extrakranielle Erkrankung nach RECIST. Für Teilnehmer mit unbehandelten ZNS-Läsionen > 2,0 cm beim Screening-MRT ist vor der Registrierung eine Diskussion mit und Genehmigung durch BCT und den Studienleiter erforderlich ODER c) Vorher behandelte Hirnmetastasen: i) Vorher mit Lokaltherapie behandelte Hirnmetastasen können entweder seit der Behandlung stabil sein oder kann seit einer vorangegangenen lokalen Hirnmetastasentherapie fortgeschritten sein, vorausgesetzt, es besteht nach Ansicht des Prüfarztes keine klinische Indikation für eine sofortige erneute Behandlung mit einer lokalen Therapie.

   ii) Teilnehmer, die mit einer ZNS-Lokaltherapie für neu identifizierte Läsionen behandelt wurden, die bei der anfänglichen MRT während des Screenings für diese Studie gefunden wurden, können geeignet sein, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind: (1) Zeit seit der Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT) ist ≥ 21 Tage vor der Registrierung , oder (2) Zeit seit stereotaktischer Radiochirurgie ist ≥ 7 Tage vor der Registrierung oder Zeit seit chirurgischer Resektion ist ≥ 28 Tage (3) Andere Orte der Erkrankung, die durch RECIST 1.1 bewertbar sind. sind anwesend.

5. Relevante Aufzeichnungen über jede ZNS-Behandlung müssen verfügbar sein, um eine Klassifizierung von Ziel- und Nicht-Zielläsionen zu ermöglichen.
6. Haben Sie eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 50%, wie durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple-Gated Acquisition Scan (MUGA) festgestellt, dokumentiert innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung.

7. Angemessene hämatologische, Gerinnungs-, Leber- und Nierenfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung haben, wie definiert als:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hämoglobin ≥ 90 g/L
   4. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Serum-Kreatinin-Clearance > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:
   5. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Bei bekannter Gilbert-Krankheit ist ein Gesamtbilirubin im Serum < 2 x ULN zulässig
   6. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN der Institution, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
   7. International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, es werden Medikamente eingenommen, von denen bekannt ist, dass sie INR und aPTT verändern (Hinweis: Warfarin und andere Cumarinderivate sind verboten).

8. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Teilnehmerinnen. Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation (beidseitige Ovarektomie, beidseitige Salpingektomie/Tubenligatur oder Hysterektomie) unterzogen haben, benötigen keinen Schwangerschaftstest. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

   1. Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal/nicht fruchtbar, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung oder Chemotherapie (je nachdem, was zuletzt erfolgte) amenorrhoisch waren und wenn sie luteinisierendes Hormon und follikelstimulierende Medikamente erhalten Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung.
   2. b) Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menses > 1 Jahr hatten oder durch eine Chemotherapie induziert wurden Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr her.

Ausschlusskriterien (Vorregistrierung):

Eines der folgenden Kriterien gilt als Ausschlusskriterium von der Vorregistrierung für die Studie:

1. Vorher behandelt mit:

   1. Lapatinib innerhalb von 12 Monaten nach Registrierung ODER
   2. Neratinib oder Afatinib innerhalb von 12 Monaten nach Registrierung, sofern nicht aufgrund von Toxizität und nicht wegen Progression eingestellt.
2. Vorherige Anti-PD-1-, Anti-PD-L1/L2- oder Anti-CTLA4-Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Pembrolizumab, Nivolumab, Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab, Ipilimumab, Tremelimumab.
3. Frühere schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit TKI oder monoklonalen Antikörpern, die den Studienbehandlungen biologisch ähnlich sind.
4. Bekannte oder vermutete leptomeningeale Erkrankung, wie vom Prüfarzt dokumentiert.
5. Haben schlecht kontrollierte (> 1/Woche) generalisierte oder komplexe partielle Anfälle oder eine manifeste neurologische Progression aufgrund von Hirnmetastasen trotz ZNS-gesteuerter Therapie.
6. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten oder unkontrollierten Herzerkrankung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz (funktionelle Klassifikation der New York Heart Association ≥ 3), Angina pectoris, Myokardinfarkt oder ventrikuläre Arrhythmie. Bekannter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.

7. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit folgenden Ausnahmen:

   1. Vorgeschichte einer autoimmunbedingten Hypothyreose, die auf Schilddrüsenersatzhormonen sind, sind förderfähig
   2. Ein stabiler Diabetes mellitus ist förderfähig
   3. Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind förderfähig, sofern ALLE folgenden Bedingungen erfüllt sind:

   i) Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken ii) Krankheit ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigpotente topische Kortikosteroide iii) Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der Grunderkrankung, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide erfordern, Biologika, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate.

8. Bekanntes Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV1/2-Antikörper) oder aktive Hepatitis B (HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (HCV-RNA [qualitativ]).

   1. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer früheren Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder einer abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen-Antikörper).
   2. Teilnehmer, die positiv für HCV-Antikörper sind, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerase-Änderungsreaktion für HCV-RNA negativ ist.
9. Schwanger, stillend oder eine Schwangerschaft planend; stillende Teilnehmerinnen müssen vor der Registrierung mit dem Stillen aufhören.
10. Therapie mit Warfarin oder anderen Cumarinderivaten erforderlich (Nicht-Cumarin-Antikoagulanzien sind erlaubt).
11. Kann keine Pillen schlucken oder hat eine schwere Magen-Darm-Erkrankung, die eine angemessene orale Aufnahme von Medikamenten ausschließen würde.
12. Vorgeschichte oder aktive Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung, die eine Behandlung mit Steroiden erfordert.
13. Geschichte der aktuellen aktiven Tuberkulose.
14. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
15. Vorgeschichte von unkontrolliertem Bluthochdruck (≥ 180/110), Dyspnoe in Ruhe oder chronischer Therapie mit Sauerstoff.
16. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.

Ausschlusskriterien (Anmeldung):

Zusätzlich zu den oben aufgeführten Ausschlusskriterien für die Vorregistrierung gilt eines der folgenden Kriterien als Ausschlusskriterium von der Registrierung für die Studie:

1. Haben innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung eine Behandlung mit einer systemischen Krebstherapie (einschließlich Hormontherapie), einer Nicht-ZNS-Strahlung oder einem experimentellen Mittel erhalten, mit Ausnahme von Teilnehmern mit ER-positivem Brustkrebs.

2. Haben Sie eine Toxizität im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien, die nicht auf ≤ Grad 1 abgeklungen ist, mit den folgenden Ausnahmen:

   1. Alopezie
   2. Neuropathie, die auf ≤ Grad 2 abgeklungen sein muss
   3. Symptome der Menopause.
3. Alle unbehandelten Hirnläsionen mit einer Größe von > 2,0 cm, es sei denn, dies wurde mit BCT und dem Studienleiter besprochen und die Registrierung wurde genehmigt.
4. Laufende Anwendung von systemischen Kortikosteroiden zur Kontrolle der Symptome von Hirnmetastasen mit einer täglichen Gesamtdosis von > 2 mg Dexamethason (oder Äquivalent). Patienten mit einer chronisch stabilen Tagesdosis von insgesamt ≤ 2 mg Dexamethason (oder Äquivalent) können jedoch nach Absprache und Genehmigung durch BCT und den Studienleiter in Frage kommen.
5. Jede Hirnläsion, von der angenommen wird, dass sie eine sofortige lokale Therapie erfordert, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) eine Läsion an einer anatomischen Stelle, wo eine Größenzunahme oder ein mögliches behandlungsbedingtes Ödem ein Risiko für den Patienten darstellen kann (z. Läsionen des Hirnstamms). Teilnehmer, die sich einer lokalen Behandlung für solche Läsionen unterziehen, die durch Screening-Kontrast-MRT des Gehirns identifiziert wurden, können dennoch für die Studie in Frage kommen, basierend auf den Kriterien, die unter Registrierungs-Einschlusskriterien 4 beschrieben sind.
6. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 450 ms aus einem einzelnen EKG.
7. Anwendung eines starken CYP2C8-Inhibitors innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Inhibitors oder eines starken CYP3A4- oder CYP2C8-Induktors innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Verwendung sensitiver CYP3A-Substrate sollte 2 Wochen vor der Registrierung und während der Studienbehandlung vermieden werden.
8. Behandlung mit pflanzlichen Präparaten (z. pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel) und traditionelle chinesische Arzneimittel, die zur allgemeinen Gesundheitsunterstützung oder zur Behandlung der untersuchten Krankheit bestimmt sind, innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung.
9. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
10. Verabreichung eines lebenden/attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung.

Hinweis: Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind in der Regel inaktivierte Grippeimpfstoffe und zulässig, intranasale Influenza-Impfstoffe (z. FluMist®) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.