Tucatinib insieme a Pembrolizumab e Trastuzumab (TUGETHER)

Criteri di inclusione (pre-registrazione):

1. - Ha fornito il consenso informato scritto per partecipare allo studio.
2. Femmina o maschio, età ≥ 18 anni.

3. Carcinoma mammario loco-regionale o metastatico HER2-positivo non resecabile locale confermato istologicamente. HER2-positivo secondo le linee guida ASCO CAP 2018 definito come:

   1. Test ISH con amplificazione ERBB2 come dimostrato dal rapporto ERBB2/centromeri ≥ 2,0 o numero medio di copie geniche ≥ 6 OPPURE
   2. Colorazione 3+ mediante IHC.
4. Campioni tumorali FFPE (preferibilmente due blocchi) disponibili da biopsie appena ottenute di malattia avanzata per la valutazione di PD-L1, stato TIL e ricerca correlata. Se non sono ottenibili nuove biopsie, possono essere fornite biopsie d'archivio primarie/metastatiche (preferibilmente due campioni) entro 12 mesi dalla registrazione.
5. Deve aver ricevuto in precedenza taxano, trastuzumab, pertuzumab e un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) nel contesto della malattia (neo) adiuvante o avanzata. Qualsiasi numero di precedenti linee di terapia anti-HER2 è accettabile.
6. - Avere progressione di carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico non resecabile durante o dopo l'ultima terapia sistemica (come confermato dallo sperimentatore) o essere intollerante all'ultima terapia sistemica.
7. Avere un'aspettativa di vita di almeno 6 mesi, secondo l'opinione dello sperimentatore.

8. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace dalla firma del consenso informato fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del protocollo di trattamento.

   Nota: l'uso di contraccettivi ormonali orali, iniettabili o impiantati o IUD medicati deve essere interrotto prima della registrazione.

9. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati sia durante la fase di trattamento che di follow-up.

Criteri di inclusione (registrazione):

Oltre ai criteri di inclusione della pre-registrazione sopra elencati, i partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri prima della registrazione:

1. Stato positivo o negativo per PD-L1 confermato valutato da IHC per determinare la coorte di trattamento. Nota: i primi 10 partecipanti saranno esaminati per i tassi di positività PD-L1
2. Avere un Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
3. Avere una malattia misurabile valutabile da RECIST v1.1.

4. Deve avere uno dei seguenti (basato sullo screening della risonanza magnetica cerebrale):

   a) Nessuna evidenza di metastasi cerebrali OPPURE b) Metastasi cerebrali non trattate che non necessitano di terapia locale immediata. Sono ammissibili i partecipanti con malattia misurabile del SNC secondo i criteri RECIST 1.1, con o senza malattia extracranica misurabile secondo RECIST. Per i partecipanti con lesioni del SNC non trattate > 2,0 cm alla risonanza magnetica di screening, è richiesta la discussione e l'approvazione da parte del BCT e della presidenza dello studio prima della registrazione OPPURE c) Metastasi cerebrali trattate in precedenza: i) Le metastasi cerebrali precedentemente trattate con terapia locale possono essere stabili dopo il trattamento o potrebbe essere progredito rispetto a una precedente terapia locale di metastasi cerebrali, a condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, non vi siano indicazioni cliniche per un ritrattamento immediato con terapia locale.

   ii) I partecipanti trattati con terapia locale del SNC per lesioni di nuova identificazione riscontrate alla risonanza magnetica iniziale eseguita durante lo screening per questo studio possono essere idonei se vengono soddisfatti i seguenti criteri: (1) Il tempo trascorso dalla radioterapia dell'intero cervello (WBRT) è ≥ 21 giorni prima della registrazione , o (2) Tempo da quando la radiochirurgia stereotassica è ≥ 7 giorni prima della registrazione, o tempo da quando la resezione chirurgica è ≥ 28 giorni (3) Altre sedi di malattia valutabili da RECIST 1.1. sono presenti.

5. Devono essere disponibili registrazioni pertinenti di qualsiasi trattamento del SNC per consentire la classificazione delle lesioni bersaglio e non bersaglio.
6. Avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) documentata entro 4 settimane prima della registrazione.

7. Avere adeguate funzioni ematologiche, della coagulazione, epatiche e renali entro 7 giorni prima della registrazione come definito come:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L
   3. Emoglobina ≥ 90 g/L
   4. Creatinina ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina sierica > 40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:
   5. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN). In caso di malattia di Gilbert nota, è consentita una bilirubina totale sierica < 2 x ULN
   6. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
   7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che non si assumano farmaci noti per alterare l'INR e l'aPTT (Nota: il warfarin e altri derivati ​​cumarinici sono proibiti).

8. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza su urine o siero negativo per le partecipanti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale/legatura delle tube o isterectomia) non necessitano di test di gravidanza. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

   1. Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa/non fertili se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni o della chemioterapia (qualunque sia la più recente) e se hanno ormone luteinizzante e follicolo-stimolante livelli ormonali nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione.
   2. b) Le donne di età ≥ 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa o hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia menopausa con ultime mestruazioni > 1 anno fa.

Criteri di esclusione (pre-registrazione):

Uno qualsiasi dei seguenti è considerato un criterio di esclusione dalla pre-registrazione allo studio:

1. Precedentemente trattato con:

   1. Lapatinib entro 12 mesi dalla registrazione OPPURE
   2. Neratinib o afatinib entro 12 mesi dalla registrazione, a meno che non sia cessato per tossicità e non per progressione.
2. Precedente terapia anti-PD-1, anti-PD-L1/L2 o anti-CTLA4, inclusi, ma non limitati a: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, ipilimumab, tremelimumab.
3. Precedente grave reazione di ipersensibilità al trattamento con TKI o anticorpo monoclonale biologicamente simile ai trattamenti in studio.
4. Malattia leptomeningea nota o sospetta come documentata dallo sperimentatore.
5. Avere crisi parziali generalizzate o complesse scarsamente controllate (> 1/settimana) o progressione neurologica manifesta a causa di metastasi cerebrali nonostante la terapia diretta al SNC.
6. Storia di malattia cardiaca clinicamente significativa o non controllata, inclusa insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale New York Heart Association ≥ 3), angina, infarto del miocardio o aritmia ventricolare. Avere conosciuto infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima della registrazione.

7. Attivo o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

   1. Sono ammissibili anamnesi di ipotiroidismo autoimmune in terapia con ormone sostitutivo della tiroide
   2. Il diabete mellito stabile è ammissibile
   3. Eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (es. sono esclusi i pazienti con artrite psoriasica) sono ammissibili a condizione che TUTTE le seguenti condizioni siano soddisfatte:

   i) L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea ii) La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza iii) Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti.

8. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto (anticorpi HIV1/2) o epatite B attiva (HBsAg reattivo) o epatite C (HCV RNA [qualitativo]).

   1. I partecipanti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come aventi un test HBsAg negativo e un anticorpo positivo per il test dell'antigene core dell'epatite B) sono idonei
   2. I partecipanti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione di cambiamento della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
9. Incinta, allattamento o pianificazione di una gravidanza; i partecipanti che allattano devono interrompere l'allattamento al seno prima della registrazione.
10. Richiede terapia con warfarin o altri derivati ​​cumarinici (sono consentiti anticoagulanti non cumarinici).
11. Incapace di deglutire pillole o ha una malattia gastrointestinale significativa che precluderebbe l'adeguato assorbimento orale dei farmaci.
12. Storia di o polmonite attiva/malattia polmonare interstiziale che richieda trattamento con steroidi.
13. Storia dell'attuale tubercolosi attiva.
14. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
15. Storia di ipertensione non controllata (≥ 180/110), dispnea a riposo o terapia cronica con ossigeno.
16. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.

Criteri di esclusione (registrazione):

Oltre ai criteri di esclusione dalla preregistrazione sopra elencati, uno qualsiasi dei seguenti è considerato un criterio di esclusione dalla registrazione allo studio:

1. Avere ricevuto un trattamento con qualsiasi terapia antitumorale sistemica (inclusa la terapia ormonale), radiazioni non CNS o agente sperimentale entro 28 giorni dalla registrazione, ad eccezione dei partecipanti con carcinoma mammario ER-positivo.

2. Avere qualsiasi tossicità correlata a precedenti terapie antitumorali che non si è risolta a ≤ Grado 1, con le seguenti eccezioni:

   1. Alopecia
   2. Neuropatia, che deve essersi risolta a ≤ Grado 2
   3. Sintomi della menopausa.
3. Qualsiasi lesione cerebrale non trattata di dimensioni > 2,0 cm, a meno che non venga discussa con BCT e Study Chair e venga data l'approvazione per la registrazione.
4. Uso continuativo di corticosteroidi sistemici per il controllo dei sintomi delle metastasi cerebrali a una dose giornaliera totale di > 2 mg di desametasone (o equivalente). Tuttavia, i pazienti con una dose cronica stabile di ≤ 2 mg totali giornalieri di desametasone (o equivalente) possono essere idonei previa discussione e approvazione da parte di BCT e del presidente dello studio.
5. Qualsiasi lesione cerebrale che si ritiene richieda una terapia locale immediata, inclusa (ma non limitata a) una lesione in un sito anatomico in cui l'aumento delle dimensioni o il possibile edema correlato al trattamento possono rappresentare un rischio per il paziente (ad es. lesioni del tronco encefalico). I partecipanti che si sottopongono a trattamento locale per tali lesioni identificate dalla risonanza magnetica cerebrale con contrasto di screening possono ancora essere idonei per lo studio in base ai criteri descritti in Criteri di inclusione della registrazione 4.
6. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms da un singolo ECG.
7. Uso di un forte inibitore del CYP2C8 entro 5 emivite dell'inibitore o di un forte induttore del CYP3A4 o del CYP2C8 entro 5 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. L'uso di substrati sensibili del CYP3A deve essere evitato 2 settimane prima della registrazione e durante il trattamento in studio.
8. Trattamento con preparati botanici (es. integratori erboristici) e medicinali tradizionali cinesi, destinati al supporto sanitario generale o alla cura della malattia oggetto di studio, entro 7 giorni prima della registrazione.
9. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
10. Somministrazione di un vaccino vivo/vivo attenuato entro 30 giorni prima della registrazione.

Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti, tuttavia i vaccini influenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.