ペンブロリズマブおよびトラスツズマブと併用したツカチニブ (TUGETHER)

包含基準（事前登録）：

1. -研究に参加するための書面によるインフォームドコンセントを提供しています。
2. 18歳以上の女性または男性。

3. 局所組織学的に確認されたHER2陽性の切除不能な局所領域または転移性乳癌。 ASCO CAP 2018 ガイドラインに準拠した HER2 陽性:

   1. -比率ERBB2 /セントロメア≧2.0または平均遺伝子コピー数≧6またはによって実証されるERBB2増幅によるISHテスト
   2. IHCによる3+染色。
4. PD-L1、TIL の状態、および相関研究の評価のために、新たに得られた進行性疾患の生検から入手可能な FFPE 腫瘍サンプル (できれば 2 つのブロック)。 新しい生検が入手できない場合は、登録から 12 か月以内のプライマリ/転移性アーカイブ生検 (で​​きれば 2 つのサンプル) が提供される場合があります。
5. -以前にタキサン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、および抗体薬物複合体（ADC）を（ネオ）アジュバントまたは進行性疾患の設定で受け取っている必要があります。 抗 HER2 療法の以前の行の任意の数が許容されます。
6. -最後の全身療法中または後に切除不能な局所進行性または転移性乳がんが進行している（治験責任医師が確認）、または最後の全身療法に耐えられない。
7. 調査官の意見では、少なくとも6か月の平均余命があります。

8. 出産の可能性のある女性 (WOCBP) および出産の可能性のあるパートナーを持つ男性は、インフォームド コンセントの署名からプロトコル治療の最後の投与後 7 か月まで、非常に効果的な避妊薬を使用することに同意する必要があります。

   注: 経口、注射、インプラントのホルモン避妊薬または薬用 IUD の使用は、登録前に中止する必要があります。

9. -治療を受けることを含む、研究期間中のプロトコルに喜んで従うことができ、治療とフォローアップの両方の段階で予定された訪問と検査が行われます。

包含基準（登録）：

上記の事前登録対象基準に加えて、参加者は登録前に次の基準をすべて満たす必要があります。

1. 治療コホートを決定するために IHC によって評価された、PD-L1 陽性または PD-L1 陰性のステータスが確認されている。 注: 最初の 10 人の参加者は、PD-L1 陽性率について審査されます
2. -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1 である。
3. -RECIST v1.1で評価可能な測定可能な疾患があります。

4. -次のいずれかを持っている必要があります（脳MRIのスクリーニングに基づく）：

   a) 脳転移の証拠がない、または b) 即時の局所療法を必要としない未治療の脳転移。 -RECIST 1.1基準でCNS測定可能な疾患を有する参加者、RECISTによる測定可能な頭蓋外疾患の有無にかかわらず適格です。 -スクリーニングMRIで未治療のCNS病変> 2.0 cmの参加者の場合、登録前にBCTおよび研究委員長との話し合いと承認が必要です または c）以前に治療された脳転移： i）以前に局所療法で治療された脳転移は、治療または、以前の局所脳転移治療以降に進行している可能性がありますが、治験責任医師の意見で局所治療による即時の再治療の臨床的適応がない場合。

   ii) この研究のスクリーニング中に実施された最初の MRI で発見された新たに特定された病変に対して CNS 局所療法で治療された参加者は、次の基準が満たされている場合に適格である可能性があります。 、または (2) 定位放射線手術から登録まで 7 日以上経過している、または外科的切除から 28 日以上経過している (3) RECIST 1.1 で評価可能な他の部位の疾患。 存在しています。

5. 標的および非標的病変の分類を可能にするために、CNS治療の関連記録が利用可能でなければなりません。
6. -登録前4週間以内に文書化された心エコー図（ECHO）またはマルチゲート取得スキャン（MUGA）によって評価される左室駆出率（LVEF）が50％以上であること。

7. -次のように定義されているように、登録前7日以内に適切な血液学的、凝固、肝および腎機能を持っている：

   1. -絶対好中球数（ANC）≥1.5 x 10^9/L
   2. 血小板数≧100×10^9/L
   3. ヘモグロビン≧90g/L
   4. -クレアチニン≤1.5 x ULNまたは血清クレアチニンクリアランス > 40 mL/分 コッククロフト・ゴート式またはクレアチニンクリアランスの決定のための24時間尿収集による：
   5. -血清総ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。 -既知のギルバート病の場合、血清総ビリルビン<2 x ULNが許可されます
   6. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5 x 施設内ULN（肝転移が存在しない場合、その場合は≤5 x ULNでなければならない）
   7. -国際正規化比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5 x ULN（INRおよびaPTTを変更することが知られている薬物療法を除く）（注：ワルファリンおよびその他のクマリン誘導体は禁止されています）。

8. -閉経後の状態、または女性の閉経前の参加者の尿または血清妊娠検査が陰性であることの証拠。 外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術/卵管結紮術、または子宮摘出術）を受けた女性は、妊娠検査を必要としません。 女性は、別の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

   1. 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療または化学療法 (いずれか最新のもの) の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激性ホルモンを有する場合、閉経後/不妊症と見なされます。施設の閉経後の範囲のホルモンレベル。
   2. b) 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経である場合、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経がある場合、または化学療法誘発性である場合、閉経後と見なされます。最後の月経が 1 年以上前の閉経。

除外基準（事前登録）：

以下のいずれかは、研究への事前登録からの除外基準と見なされます。

1. 以前に次の治療を受けた：

   1. 登録から12ヶ月以内のラパチニブ OR
   2. -登録から12か月以内のネラチニブまたはアファチニブ（進行ではなく毒性のために中止された場合を除く）。
2. -以前の抗PD-1、抗PD-L1 / L2または抗CTLA4療法には、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、イピリムマブ、トレメリムマブが含まれますが、これらに限定されません。
3. -研究治療と生物学的に類似しているTKIまたはモノクローナル抗体による治療に対する以前の重度の過敏症反応。
4. -調査官によって文書化された、既知または疑われる軟髄膜疾患。
5. -制御が不十分な（> 1 /週）全身性または複雑な部分発作がある、またはCNSに向けられた治療にもかかわらず脳転移による神経学的進行が明らか。
6. -うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会の機能分類≥3）、狭心症、心筋梗塞または心室性不整脈を含む、臨床的に重要または制御されていない心疾患の病歴。 -登録前6か月以内に心筋梗塞または不安定狭心症を知っている。

7. -重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、または次の例外を除いて、多発性硬化症：

   1. -甲状腺置換ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴が適格です
   2. 安定した真性糖尿病は適格です
   3. 湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑（例： 乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、次のすべての条件が満たされている場合に適格です。

   i) 発疹は体表面積の 10% 未満をカバーする必要があります ii) 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所コルチコステロイドのみを必要とします iii) ソラレンと紫外線 A 放射線、メトトレキサート、レチノイド、過去 12 か月以内に生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効能または経口コルチコステロイドを使用していた。

8. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）（HIV1 / 2抗体）または活動性B型肝炎（HBsAg反応性）またはC型肝炎（HCV RNA [定性的]）。

   1. -過去のB型肝炎ウイルス（HBV）感染または解決されたHBV感染の参加者（HBsAg検査が陰性であり、B型肝炎コア抗原抗体検査に対する抗体が陽性であると定義）は適格です
   2. -HCV抗体陽性の参加者は、HCV RNAのポリメラーゼ変化反応が陰性である場合にのみ適格です。
9. 妊娠中、授乳中、または妊娠を計画している;授乳中の参加者は、登録前に授乳を中止する必要があります。
10. -ワルファリンまたは他のクマリン誘導体による治療が必要です（非クマリン抗凝固剤は許可されています）.
11. 錠剤を飲み込むことができない、または薬物の適切な経口吸収を妨げる重大な胃腸疾患を患っている。
12. -ステロイドによる治療を必要とする肺炎/間質性肺疾患の病歴または活動性。
13. -現在の活動性結核の病歴。
14. -同種組織/固形臓器移植を受けています。
15. -制御されていない高血圧（180/110以上）、安静時の呼吸困難、または酸素による慢性治療の病歴。
16. -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠がある、研究の全期間にわたって参加者の参加を妨げる、または参加する参加者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。

除外基準（登録）：

上記の事前登録除外基準に加えて、以下のいずれかが研究への登録からの除外基準と見なされます。

1. -登録から28日以内に全身抗がん療法（ホルモン療法を含む）、非CNS放射線または実験的薬剤による治療を受けたことがある、ER陽性乳がんの参加者を除く。

2. -以下の例外を除いて、グレード1以下に解決されていない以前の癌治療に関連する毒性があります。

   1. 脱毛症
   2. -グレード2以下に解決されている必要がある神経障害
   3. 更年期の症状。
3. -サイズが2.0 cmを超える未治療の脳病変。ただし、BCTおよび研究委員長と話し合い、登録の承認が与えられている場合を除きます。
4. -脳転移の症状を制御するための全身性コルチコステロイドの継続的な使用は、デキサメタゾン（または同等物）の 1 日総投与量が 2 mg を超えています。 ただし、デキサメタゾン (または同等物) の 1 日あたり 2 mg 以下の慢性的な安定用量を服用している患者は、BCT と研究委員長による協議と承認を得て適格となる場合があります。
5. -サイズの増加または治療に関連する可能性のある浮腫が患者にリスクをもたらす可能性がある解剖学的部位の病変を含む（ただしこれらに限定されない）、即時の局所療法が必要と考えられる脳病変（例： 脳幹病変）。 脳造影MRIのスクリーニングによって特定されたそのような病変の局所治療を受ける参加者は、登録包含基準4に記載されている基準に基づいて、依然として研究に適格である可能性があります.
6. Fridericia の式 (QTcF) を使用して心拍数に対して補正された平均 QT 間隔は、単一の ECG から 450 ms 以上です。
7. -阻害剤の5半減期以内の強力なCYP2C8阻害剤、または試験治療の初回投与前5日以内の強力なCYP3A4またはCYP2C8誘導剤の使用。 感度の高い CYP3A 基質の使用は、登録の 2 週間前および試験治療中は避ける必要があります。
8. 植物製剤による治療（例： 登録前 7 日以内に、一般的な健康サポートまたは研究中の疾患の治療を目的とした漢方薬および伝統的な漢方薬。
9. -全身療法を必要とする活動性感染症。
10. -登録前30日以内の生/生弱毒化ワクチンの投与。

注：注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般的に不活化インフルエンザワクチンであり、許可されていますが、鼻腔内インフルエンザワクチン（例： FluMist®) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。