Tucatinib spolu s pembrolizumabem a trastuzumabem (TUGETHER)

Kritéria zahrnutí (předběžná registrace):

1. Poskytl písemný informovaný souhlas s účastí ve studii.
2. Žena nebo muž, věk ≥ 18 let.

3. Lokálně histologicky potvrzený HER2-pozitivní neresekabilní lokoregionální nebo metastazující karcinom prsu. HER2-pozitivní podle pokynů ASCO CAP 2018 definované jako:

   1. Testování ISH s amplifikací ERBB2, jak bylo prokázáno poměrem ERBB2/centromery ≥ 2,0 nebo průměrným počtem kopií genu ≥ 6 NEBO
   2. 3+ barvení pomocí IHC.
4. Vzorky nádoru FFPE (nejlépe dva bloky) dostupné z nově získaných biopsií pokročilého onemocnění pro hodnocení PD-L1, stavu TIL a korelativní výzkum. Pokud není možné získat nové biopsie, mohou být poskytnuty primární/metastatické archivní biopsie (nejlépe dva vzorky) do 12 měsíců od registrace.
5. Musí již dříve dostávat taxan, trastuzumab, pertuzumab a konjugát protilátka-lék (ADC) buď v (neo) adjuvans, nebo v podmínkách pokročilého onemocnění. Jakýkoli počet předchozích linií anti-HER2 terapie je přijatelný.
6. Mít progresi neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu během nebo po poslední systémové léčbě (jak potvrdil zkoušející) nebo netolerovat poslední systémovou léčbu.
7. Mít očekávanou délku života alespoň 6 měsíců, podle názoru vyšetřovatele.

8. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu do 7 měsíců po poslední dávce protokolární léčby.

   Poznámka: Používání perorální, injekční nebo implantované hormonální antikoncepce nebo medikovaného nitroděložního tělíska musí být před registrací ukončeno.

9. Ochota a schopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření během fáze léčby i následného sledování.

Kritéria zahrnutí (registrace):

Kromě výše uvedených kritérií pro zařazení do předběžné registrace musí účastníci před registrací splnit všechna následující kritéria:

1. Potvrzený PD-L1 pozitivní nebo PD-L1 negativní stav hodnocený IHC pro určení léčebné kohorty. Poznámka: prvních 10 účastníků bude zkontrolováno na míru pozitivity PD-L1
2. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
3. Mít měřitelné onemocnění hodnotitelné podle RECIST v1.1.

4. Musí mít jeden z následujících (na základě screeningu MRI mozku):

   a) Žádné známky mozkových metastáz NEBO b) Neléčené mozkové metastázy nevyžadující okamžitou lokální terapii. Způsobilí jsou účastníci s onemocněním CNS měřitelným podle kritérií RECIST 1.1, s nebo bez měřitelného extrakraniálního onemocnění podle RECIST. U účastníků s neléčenými lézemi CNS > 2,0 cm při screeningu MRI je před registrací vyžadována diskuse s BCT a vedoucím studie a jejich souhlas NEBO c) Dříve léčené mozkové metastázy: i) Mozkové metastázy dříve léčené lokální terapií mohou být od léčby stabilní nebo může progredovat od předchozí terapie lokálními metastázami v mozku, za předpokladu, že podle názoru zkoušejícího neexistuje žádná klinická indikace pro okamžité přeléčení lokální terapií.

   ii) Účastníci léčení lokální terapií CNS pro nově identifikované léze nalezené na počátečním MRI provedeném během screeningu pro tuto studii mohou být způsobilí, pokud jsou splněna následující kritéria: (1) Doba od radiační terapie celého mozku (WBRT) je ≥ 21 dní před registrací nebo (2) Doba od stereotaktické radiochirurgie je ≥ 7 dní před registrací nebo doba od chirurgické resekce je ≥ 28 dní (3) Další místa onemocnění hodnotitelná podle RECIST 1.1. jsou přítomni.

5. Aby bylo možné klasifikovat cílové a necílové léze, musí být k dispozici příslušné záznamy o jakékoli léčbě CNS.
6. Mít ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA) dokumentované během 4 týdnů před registrací.

7. Mít dostatečné hematologické, koagulační, jaterní a renální funkce do 7 dnů před registrací, jak je definováno jako:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   2. Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l
   3. Hemoglobin ≥ 90 g/l
   4. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu v séru > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:
   5. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). V případě známé Gilbertovy choroby je povolen sérový celkový bilirubin < 2 x ULN
   6. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ústavní ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
   7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud nejsou podávány léky, o kterých je známo, že mění INR a aPTT (Poznámka: Warfarin a další kumarinové deriváty jsou zakázány).

8. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci (oboustranná ooforektomie, bilaterální salpingektomie/podvázání vejcovodů nebo hysterektomie), nevyžadují těhotenský test. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

   1. Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální/neplodné, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby nebo chemoterapie (podle toho, co je nejnovější) a pokud mají luteinizační hormon a folikuly stimulující hladiny hormonů v postmenopauzálním rozmezí pro instituci.
   2. b) Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem nebo měly chemoterapii indukovanou menopauza s poslední menstruací před > 1 rokem.

Kritéria vyloučení (předběžná registrace):

Za kritérium pro vyloučení z předběžné registrace do studie se považuje kterékoli z následujících:

1. Dříve léčeni:

   1. Lapatinib do 12 měsíců od registrace NEBO
   2. Neratinib nebo afatinib do 12 měsíců od registrace, pokud nebyla ukončena z důvodu toxicity a nikoli progrese.
2. Předchozí terapie anti-PD-1, anti-PD-L1/L2 nebo anti-CTLA4, včetně, ale bez omezení na tyto: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, ipilimumab, tremelimumab.
3. Předchozí závažná hypersenzitivní reakce na léčbu TKI nebo monoklonální protilátkou, která je biologicky podobná studovaným léčbám.
4. Známé nebo suspektní leptomeningeální onemocnění zdokumentované zkoušejícím.
5. Mají špatně kontrolované (> 1/týden) generalizované nebo komplexní parciální záchvaty nebo manifestní neurologickou progresi v důsledku mozkových metastáz navzdory terapii zaměřené na CNS.
6. Anamnéza klinicky významného nebo nekontrolovaného srdečního onemocnění, včetně městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace New York Heart Association ≥ 3), anginy pectoris, infarktu myokardu nebo ventrikulární arytmie. Měli jste známý infarkt myokardu nebo nestabilní anginu pectoris během 6 měsíců před registrací.

7. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

   1. Anamnéza hypotyreózy související s autoimunitou, kteří jsou na hormonu substituce štítné žlázy, jsou způsobilí
   2. Stabilní diabetes mellitus je způsobilý
   3. Ekzém, psoriáza, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněny VŠECHNY následující podmínky:

   i) Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla ii) Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností iii) Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, methotrexát, retinoidy, biologické látky, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.

8. Známý virus lidské imunodeficience (HIV) (HIV1/2 protilátky) nebo aktivní hepatitida B (HBsAg reaktivní) nebo hepatitida C (HCV RNA [kvalitativní]).

   1. Účastníci s předchozí infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na protilátky proti základnímu antigenu hepatitidy B) jsou způsobilí
   2. Účastníci pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že reakce změny polymerázy je negativní na HCV RNA.
9. Těhotná, kojit nebo plánovat těhotenství; kojící účastnice musí před registrací přestat kojit.
10. Vyžadovat terapii warfarinem nebo jinými kumarinovými deriváty (nekumarinová antikoagulancia jsou povolena).
11. Nemůže polykat pilulky nebo má závažné gastrointestinální onemocnění, které by bránilo adekvátní perorální absorpci léků.
12. Anamnéza nebo aktivní pneumonitida/intersticiální plicní onemocnění vyžadující léčbu steroidy.
13. Historie současné aktivní tuberkulózy.
14. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
15. Anamnéza nekontrolované hypertenze (≥ 180/110), klidová dyspnoe nebo chronická léčba kyslíkem.
16. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.

Kritéria vyloučení (registrace):

Kromě výše uvedených kritérií vyloučení z předběžné registrace je za kritérium vyloučení z registrace do studie považováno kterékoli z následujících:

1. Podstoupili léčbu jakoukoli systémovou protinádorovou terapií (včetně hormonální terapie), ozařováním mimo CNS nebo experimentální látkou do 28 dnů od registrace, s výjimkou účastníků s ER-pozitivním karcinomem prsu.

2. Máte jakoukoli toxicitu související s předchozí léčbou rakoviny, která neustoupila do ≤ 1. stupně, s následujícími výjimkami:

   1. Alopecie
   2. Neuropatie, která se musela upravit na ≤ 2. stupeň
   3. Příznaky menopauzy.
3. Jakékoli neléčené mozkové léze o velikosti > 2,0 cm, pokud nejsou projednány s BCT a vedoucím studie a není udělen souhlas s registrací.
4. Trvalé užívání systémových kortikosteroidů ke kontrole příznaků mozkových metastáz v celkové denní dávce > 2 mg dexametazonu (nebo ekvivalentu). Pacienti s chronickou stabilní dávkou ≤ 2 mg dexametazonu celkem denně (nebo ekvivalentu) však mohou být vhodní po diskusi a schválení BCT a vedoucím studie.
5. Jakákoli mozková léze, o které se předpokládá, že vyžaduje okamžitou lokální terapii, včetně (ale nejen) léze v anatomickém místě, kde zvětšení velikosti nebo možný edém související s léčbou může představovat riziko pro pacienta (např. léze mozkového kmene). Účastníci, kteří podstoupí lokální léčbu takových lézí identifikovaných screeningem kontrastní MRI mozku, mohou být stále způsobilí pro studii na základě kritérií popsaných v části Kritéria pro zařazení do registrace 4.
6. Střední interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥ 450 ms z jednoho EKG.
7. Použití silného inhibitoru CYP2C8 během 5 poločasů inhibitoru nebo silného induktoru CYP3A4 nebo CYP2C8 během 5 dnů před první dávkou studijní léčby. 2 týdny před registrací a během studie je třeba se vyhnout použití citlivých substrátů CYP3A.
8. Léčba rostlinnými přípravky (např. bylinné doplňky) a tradiční čínské léky, určené k obecné podpoře zdraví nebo k léčbě studovaného onemocnění, do 7 dnů před registrací.
9. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
10. Podání živé/živé atenuované vakcíny do 30 dnů před registrací.

Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny, nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.