Tucatinib tillsammans med Pembrolizumab och Trastuzumab (TUGETHER)

Inklusionskriterier (förhandsregistrering):

1. Har lämnat skriftligt, informerat samtycke till att delta i studien.
2. Kvinna eller man, ålder ≥ 18 år.

3. Lokal histologiskt bekräftad HER2-positiv ooperbar lokoregional eller metastaserad bröstcancer. HER2-positiv enligt ASCO CAP 2018 riktlinjer definierade som:

   1. ISH-testning med ERBB2-amplifiering som demonstreras av förhållandet ERBB2/centromerer ≥ 2,0 eller genomsnittligt antal genkopior ≥ 6 ELLER
   2. 3+ färgning av IHC.
4. FFPE-tumörprover (helst två block) tillgängliga från nyligen erhållna biopsier av avancerad sjukdom för bedömning av PD-L1, TILs status och korrelativ forskning. Om nya biopsier inte kan erhållas kan primära/metastaserande arkivbiopsier (helst två prover) inom 12 månader efter registrering tillhandahållas.
5. Måste tidigare ha fått taxan, trastuzumab, pertuzumab och ett antikroppsläkemedelskonjugat (ADC) i antingen (neo) adjuvant eller avancerad sjukdom. Vilket antal tidigare rader av anti-HER2-terapi som helst är acceptabelt.
6. Har progression av inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer under eller efter den senaste systemiska behandlingen (som bekräftats av utredaren), eller vara intolerant mot den senaste systemiska behandlingen.
7. Ha en förväntad livslängd på minst 6 månader, enligt utredarens uppfattning.

8. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män med partners i fertil ålder måste gå med på att använda ett mycket effektivt preventivmedel från undertecknandet av informerat samtycke till 7 månader efter den sista dosen av protokollbehandling.

   Obs: Användning av orala, injicerbara eller implanterade hormonella preventivmedel eller medicinsk spiral måste upphöra före registrering.

9. Vill och kan följa protokollet under studiens varaktighet inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar under både behandlings- och uppföljningsfasen.

Inklusionskriterier (registrering):

Utöver de ovan angivna kriterierna för förhandsregistrering måste deltagarna uppfylla alla följande kriterier innan registrering:

1. Bekräftad PD-L1 positiv eller PD-L1 negativ status utvärderad av IHC för att fastställa behandlingskohort. Obs: de första 10 deltagarna kommer att granskas för PD-L1-positivitetsfrekvenser
2. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.
3. Ha en mätbar sjukdom som kan bedömas av RECIST v1.1.

4. Måste ha något av följande (baserat på screening av hjärn-MR):

   a) Inga tecken på hjärnmetastaser ELLER b) Obehandlade hjärnmetastaser som inte behöver omedelbar lokal terapi. Deltagare med CNS-mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier, med eller utan mätbar extrakraniell sjukdom av RECIST är berättigade. För deltagare med obehandlade CNS-lesioner > 2,0 cm vid screening MRT krävs diskussion med och godkännande från BCT och studieordföranden före registrering ELLER c) Tidigare behandlade hjärnmetastaser: i) Hjärnmetastaser som tidigare behandlats med lokal terapi kan antingen vara stabila sedan behandling eller kan ha utvecklats sedan tidigare behandling med lokal hjärnmetastas, förutsatt att det inte finns någon klinisk indikation för omedelbar återbehandling med lokal terapi enligt utredarens uppfattning.

   ii) Deltagare som behandlats med lokal CNS-terapi för nyligen identifierade lesioner som hittats vid initial MRT utförd under screening för denna studie kan vara berättigade om följande kriterier är uppfyllda: (1) Tiden sedan helhjärna strålbehandling (WBRT) är ≥ 21 dagar före registrering , eller (2) Tiden sedan stereotaktisk strålkirurgi är ≥ 7 dagar före registrering, eller tiden sedan kirurgisk resektion är ≥ 28 dagar (3) Andra sjukdomsställen som kan bedömas av RECIST 1.1. är närvarande.

5. Relevanta register över eventuell CNS-behandling måste finnas tillgänglig för att möjliggöra klassificering av mål- och icke-målskador.
6. Ha en vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) på ≥ 50 %, bedömd med ekokardiogram (ECHO) eller multipel-gated acquisition scan (MUGA) dokumenterad inom 4 veckor före registrering.

7. Ha adekvata hematologiska, koagulations-, lever- och njurfunktioner inom 7 dagar före registrering enligt definitionen:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobin ≥ 90 g/L
   4. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller serumkreatininclearance > 40 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance:
   5. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN). Vid känd Gilberts sjukdom tillåts totalt serumbilirubin < 2 x ULN
   6. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x institutionell ULN om inte levermetastaser finns, i vilket fall det måste vara ≤ 5 x ULN
   7. Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN såvida inte läkemedel som är känt för att förändra INR och aPTT (Obs: Warfarin och andra kumarinderivat är förbjudna).

8. Bevis på postmenopausal status, eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga pre-menopausala deltagare. Kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi/tubal ligering eller hysterektomi) behöver inte göra graviditetstest. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorro i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

   1. Kvinnor < 50 år anses vara postmenopausala/icke-fertila om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar eller kemoterapi upphört (beroende på vilket som är senast) och om de har luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormonnivåer i postmenopausal intervall för institutionen.
   2. b) Kvinnor ≥ 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för mer än 1 år sedan eller haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senaste mens > 1 år sedan.

Uteslutningskriterier (förhandsregistrering):

Något av följande betraktas som ett kriterium för uteslutning från förhandsregistrering till studien:

1. Tidigare behandlad med:

   1. Lapatinib inom 12 månader efter registrering ELLER
   2. Neratinib eller afatinib inom 12 månader efter registrering, såvida de inte upphört på grund av toxicitet och inte progression.
2. Tidigare behandling mot PD-1, anti-PD-L1/L2 eller anti-CTLA4, inklusive men inte begränsat till: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, ipilimumab, tremelimumab.
3. Tidigare svår överkänslighetsreaktion mot behandling med TKI eller monoklonal antikropp som biologiskt liknar studiebehandlingarna.
4. Känd eller misstänkt leptomeningeal sjukdom som dokumenterats av utredaren.
5. Har dåligt kontrollerade (> 1/vecka) generaliserade eller komplexa partiella anfall, eller uppenbar neurologisk progression på grund av hjärnmetastaser trots CNS-riktad terapi.
6. Historik med kliniskt signifikant eller okontrollerad hjärtsjukdom, inklusive kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionsklassificering ≥ 3), angina, hjärtinfarkt eller ventrikulär arytmi. Har känt hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före registrering.

7. Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipid antikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Sjöarrés syndrom, eller Guillains syndrom multipel skleros, med följande undantag:

   1. Historik av autoimmunrelaterad hypotyreos som är på sköldkörtelersättningshormon är berättigade
   2. Stabil diabetes mellitus är berättigade
   3. Eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade förutsatt att ALLA följande villkor är uppfyllda:

   i) Utslag måste täcka < 10 % av kroppsytan ii) Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider iii) Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna.

8. Känt humant immunbristvirus (HIV) (HIV1/2-antikroppar) eller aktiv Hepatit B (HBsAg-reaktiv) eller Hepatit C (HCV RNA [kvalitativ]).

   1. Deltagare med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och en positiv antikropp mot hepatit B-kärnantigenantikroppstest) är berättigade
   2. Deltagare som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymerasförändringsreaktionen är negativ för HCV-RNA.
9. Gravid, ammar eller planerar en graviditet; ammande deltagare måste sluta amma innan registrering.
10. Kräv terapi med warfarin eller andra kumarinderivat (icke-kumarinantikoagulanter är tillåtna).
11. Kan inte svälja piller eller har betydande gastrointestinala sjukdomar som skulle förhindra adekvat oral absorption av mediciner.
12. Anamnes på eller aktiv pneumonit/interstitiell lungsjukdom som kräver behandling med steroider.
13. Historik om aktuell aktiv tuberkulos.
14. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
15. Anamnes med okontrollerad hypertoni (≥ 180/110), dyspné i vila eller kronisk behandling med syrgas.
16. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte ligger i deltagarens intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.

Uteslutningskriterier (registrering):

Utöver de ovan angivna uteslutningskriterierna för förhandsregistrering, betraktas något av följande som ett kriterium för uteslutning från registrering till studien:

1. Har fått behandling med någon systemisk anti-cancerterapi (inklusive hormonbehandling), icke-CNS-strålning eller experimentellt medel inom 28 dagar efter registrering, förutom för deltagare med ER-positiv bröstcancer.

2. Har någon toxicitet relaterad till tidigare cancerterapier som inte har försvunnit till ≤ grad 1, med följande undantag:

   1. Alopeci
   2. Neuropati, som måste ha försvunnit till ≤ grad 2
   3. Menopausala symtom.
3. Eventuella obehandlade hjärnskador > 2,0 cm i storlek, såvida de inte diskuterats med BCT och studieordföranden och godkännande för registrering ges.
4. Pågående användning av systemiska kortikosteroider för kontroll av symtom på hjärnmetastaser vid en total daglig dos på > 2 mg dexametason (eller motsvarande). Patienter som får en kronisk stabil dos på ≤ 2 mg totalt dagligen av dexametason (eller motsvarande) kan dock vara berättigade med diskussion och godkännande av BCT och studieordföranden.
5. Varje hjärnskada som tros kräva omedelbar lokal terapi, inklusive (men inte begränsat till) en lesion på ett anatomiskt ställe där ökning i storlek eller eventuellt behandlingsrelaterat ödem kan utgöra en risk för patienten (t.ex. skador på hjärnstammen). Deltagare som genomgår lokal behandling för sådana lesioner som identifierats genom screening av kontrasthjärna-MR kan fortfarande vara berättigade till studien baserat på kriterier som beskrivs under registreringskriterier 4.
6. Medel-QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥ 450 ms från ett enda EKG.
7. Användning av en stark CYP2C8-hämmare inom 5 halveringstider av hämmaren, eller en stark CYP3A4- eller CYP2C8-inducerare inom 5 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Användning av känsliga CYP3A-substrat bör undvikas 2 veckor före registrering och under studiebehandling.
8. Behandling med botaniska preparat (t.ex. växtbaserade kosttillskott) och traditionella kinesiska läkemedel, avsedda för allmänt hälsostöd eller för att behandla sjukdomen som studeras, inom 7 dagar före registrering.
9. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
10. Administrering av ett levande/levande försvagat vaccin inom 30 dagar före registrering.

Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna, men intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) är levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.