Tucatinib samen met pembrolizumab en trastuzumab (TUGETHER)

Inclusiecriteria (Pre-registratie):

1. Heeft schriftelijke, geïnformeerde toestemming gegeven voor deelname aan het onderzoek.
2. Vrouw of man, leeftijd ≥ 18 jaar.

3. Lokaal histologisch bevestigde HER2-positieve inoperabele locoregionale of gemetastaseerde borstkanker. HER2-positief volgens ASCO CAP 2018-richtlijnen gedefinieerd als:

   1. ISH-testen met ERBB2-amplificatie zoals aangetoond door verhouding ERBB2/centromeren ≥ 2,0 of gemiddeld aantal genkopieën ≥ 6 OF
   2. 3+ kleuring door IHC.
4. FFPE-tumormonsters (bij voorkeur twee blokken) beschikbaar van nieuw verkregen biopsieën van gevorderde ziekte voor beoordeling van PD-L1, TIL-status en correlatief onderzoek. Als er geen nieuwe biopten kunnen worden verkregen, kunnen primaire/gemetastaseerde archiefbiopten (bij voorkeur twee monsters) binnen 12 maanden na registratie worden verstrekt.
5. Moet eerder taxaan, trastuzumab, pertuzumab en een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) hebben gekregen in de (neo) adjuvante of gevorderde ziektesetting. Elk aantal eerdere lijnen van anti-HER2-therapie is acceptabel.
6. Progressie hebben van inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker tijdens of na de laatste systemische therapie (zoals bevestigd door de onderzoeker), of intolerant zijn voor de laatste systemische therapie.
7. Een levensverwachting hebben van minimaal 6 maanden, naar het oordeel van de onderzoeker.

8. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) en mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 7 maanden na de laatste dosis van de protocolbehandeling.

   Opmerking: Het gebruik van orale, injecteerbare of geïmplanteerde hormonale anticonceptiva of medicinale spiraaltjes moet vóór registratie worden stopgezet.

9. Bereid en in staat om te voldoen aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken tijdens zowel de behandelings- als de follow-upfase.

Opnamecriteria (registratie):

Naast de hierboven genoemde opnamecriteria voor pre-registratie, moeten deelnemers vóór registratie aan alle volgende criteria voldoen:

1. Bevestigde PD-L1 positieve of PD-L1 negatieve status geëvalueerd door IHC om behandelingscohort te bepalen. Opmerking: de eerste 10 deelnemers worden beoordeeld op PD-L1-positiviteitspercentages
2. Heb een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1.
3. Zorg voor een meetbare ziekte die kan worden beoordeeld door RECIST v1.1.

4. Moet een van de volgende hebben (gebaseerd op screening MRI van de hersenen):

   a) Geen aanwijzingen voor hersenmetastasen OF b) Onbehandelde hersenmetastasen waarvoor geen onmiddellijke lokale therapie nodig is. Deelnemers met CZS-meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria, met of zonder meetbare extracraniale ziekte volgens RECIST komen in aanmerking. Voor deelnemers met onbehandelde CZS-laesies > 2,0 cm bij MRI-screening is overleg met en goedkeuring van BCT en de onderzoeksvoorzitter vereist vóór registratie OF c) Eerder behandelde hersenmetastasen: i) Hersenmetastasen die eerder zijn behandeld met lokale therapie kunnen stabiel zijn sinds de behandeling of kan zijn gevorderd sinds eerdere lokale hersenmetastasetherapie, op voorwaarde dat er naar de mening van de onderzoeker geen klinische indicatie is voor onmiddellijke herbehandeling met lokale therapie.

   ii) Deelnemers die zijn behandeld met CZS-lokale therapie voor nieuw geïdentificeerde laesies die zijn gevonden op de initiële MRI die is uitgevoerd tijdens de screening voor dit onderzoek, kunnen in aanmerking komen als aan de volgende criteria wordt voldaan: (1) Tijd sinds totale hersenbestraling (WBRT) is ≥ 21 dagen vóór registratie , of (2) Tijd sinds stereotactische radiochirurgie is ≥ 7 dagen vóór registratie, of tijd sinds chirurgische resectie is ≥ 28 dagen (3) Andere ziekteplaatsen te beoordelen door RECIST 1.1. zijn aanwezig.

5. Relevante verslagen van elke CZS-behandeling moeten beschikbaar zijn om classificatie van doel- en niet-doellaesies mogelijk te maken.
6. Een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van ≥ 50% hebben, zoals beoordeeld door echocardiogram (ECHO) of multiple-gated acquisitiescan (MUGA), gedocumenteerd binnen 4 weken voor registratie.

7. Adequate hematologische, stollings-, lever- en nierfuncties hebben binnen 7 dagen vóór registratie, zoals gedefinieerd als:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobine ≥ 90 g/L
   4. Creatinine ≤ 1,5 x ULN of serumcreatinineklaring > 40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring:
   5. Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN). In het geval van bekende ziekte van Gilbert is serum totaal bilirubine < 2 x ULN toegestaan
   6. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x institutionele ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5 x ULN moet zijn
   7. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij medicatie waarvan bekend is dat deze de INR en aPTT verandert (Opmerking: Warfarine en andere coumarinederivaten zijn verboden).

8. Bewijs van postmenopauzale status, of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale deelnemers. Vrouwen die chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie/afbinding van de eileiders of hysterectomie) hebben geen zwangerschapstest nodig. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroe hebben gehad zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

   1. Vrouwen < 50 jaar oud zouden als postmenopauzaal/niet-vruchtbaar worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroïsch zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen of chemotherapie (wat het meest recent is) en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoonspiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling.
   2. b) Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of chemotherapie hebben ondergaan menopauze met laatste menstruatie > 1 jaar geleden.

Uitsluitingscriteria (Pre-registratie):

Een van de volgende zaken wordt beschouwd als een criterium voor uitsluiting van preregistratie voor het onderzoek:

1. Eerder behandeld met:

   1. Lapatinib binnen 12 maanden na registratie OF
   2. Neratinib of afatinib binnen 12 maanden na registratie, tenzij stopgezet vanwege toxiciteit en niet vanwege progressie.
2. Eerdere anti-PD-1-, anti-PD-L1/L2- of anti-CTLA4-therapie, inclusief maar niet beperkt tot: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, ipilimumab, tremelimumab.
3. Eerdere ernstige overgevoeligheidsreactie op behandeling met TKI of monoklonaal antilichaam dat biologisch vergelijkbaar is met de onderzoeksbehandelingen.
4. Bekende of vermoede leptomeningeale ziekte zoals gedocumenteerd door de onderzoeker.
5. Slecht gecontroleerde (> 1/week) gegeneraliseerde of complexe partiële aanvallen hebben, of manifeste neurologische progressie als gevolg van hersenmetastasen ondanks CZS-gerichte therapie.
6. Voorgeschiedenis van klinisch significante of ongecontroleerde hartaandoeningen, waaronder congestief hartfalen (functionele classificatie van de New York Heart Association ≥ 3), angina pectoris, myocardinfarct of ventriculaire aritmie. Een myocardinfarct of instabiele angina pectoris hebben gehad binnen 6 maanden voor registratie.

7. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

   1. Geschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking
   2. Stabiele diabetes mellitus komen in aanmerking
   3. Eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met uitsluitend dermatologische verschijnselen (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking mits aan ALLE volgende voorwaarden wordt voldaan:

   i) Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken ii) De ziekte is goed onder controle bij baseline en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie iii) Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolette A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden in de afgelopen 12 maanden.

8. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv1/2-antilichamen) of actieve hepatitis B (HBsAg-reactief) of hepatitis C (HCV-RNA [kwalitatief]).

   1. Deelnemers met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of een herstelde HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeen-antilichaamtest) komen in aanmerking
   2. Deelnemers die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymeraseveranderingsreactie negatief is voor HCV-RNA.
9. Zwanger, borstvoeding geven of zwanger worden; Zogende deelnemers moeten vóór registratie stoppen met borstvoeding.
10. Behandeling met warfarine of andere coumarinederivaten vereisen (niet-coumarine-anticoagulantia zijn toegestaan).
11. Kan geen pillen slikken of heeft een ernstige gastro-intestinale aandoening die de adequate orale absorptie van medicijnen zou verhinderen.
12. Geschiedenis van of actieve pneumonitis/interstitiële longziekte die behandeling met steroïden vereist.
13. Geschiedenis van huidige actieve tuberculose.
14. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
15. Voorgeschiedenis van ongecontroleerde hypertensie (≥ 180/110), dyspnoe in rust of chronische therapie met zuurstof.
16. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.

Uitsluitingscriteria (registratie):

Naast de hierboven vermelde uitsluitingscriteria vóór registratie, wordt een van de volgende criteria beschouwd als een criterium voor uitsluiting van registratie voor het onderzoek:

1. Binnen 28 dagen na registratie een behandeling hebben gekregen met een systemische antikankertherapie (inclusief hormoontherapie), niet-CZS-bestraling of experimenteel middel, behalve voor deelnemers met ER-positieve borstkanker.

2. U heeft enige toxiciteit gerelateerd aan eerdere kankertherapieën die niet is verdwenen tot ≤ Graad 1, met de volgende uitzonderingen:

   1. Alopecia
   2. Neuropathie, die moet zijn opgelost tot ≤ Graad 2
   3. Menopauze symptomen.
3. Eventuele onbehandelde hersenletsels groter dan 2,0 cm, tenzij overleg met BCT en Study Chair en goedkeuring voor registratie wordt gegeven.
4. Voortdurend gebruik van systemische corticosteroïden voor de beheersing van symptomen van hersenmetastasen bij een totale dagelijkse dosis van > 2 mg dexamethason (of equivalent). Patiënten met een chronische stabiele dosis van ≤ 2 mg dexamethason (of equivalent) per dag in totaal kunnen echter in aanmerking komen na overleg en goedkeuring door BCT en de onderzoeksvoorzitter.
5. Elke hersenlaesie waarvan wordt gedacht dat deze onmiddellijke lokale therapie vereist, inclusief (maar niet beperkt tot) een laesie op een anatomische plaats waar toename in omvang of mogelijk behandelingsgerelateerd oedeem een ​​risico kan vormen voor de patiënt (bijv. hersenstamlaesies). Deelnemers die een lokale behandeling ondergaan voor dergelijke laesies die zijn geïdentificeerd door screening met contrasthersen-MRI, kunnen nog steeds in aanmerking komen voor het onderzoek op basis van criteria beschreven onder Registratie-inclusiecriteria 4.
6. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥ 450 ms vanaf een enkel ECG.
7. Gebruik van een sterke CYP2C8-remmer binnen 5 halfwaardetijden van de remmer, of een sterke CYP3A4- of CYP2C8-inductor binnen 5 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Het gebruik van gevoelige CYP3A-substraten moet 2 weken vóór registratie en tijdens de studiebehandeling worden vermeden.
8. Behandeling met botanische preparaten (bijv. kruidensupplementen) en traditionele Chinese geneesmiddelen, bedoeld voor algemene gezondheidsondersteuning of om de bestudeerde ziekte te behandelen, binnen 7 dagen voor registratie.
9. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
10. Toediening van een levend/levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen vóór registratie.

Opmerking: Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan, maar intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.