Tucatinib junto con pembrolizumab y trastuzumab (TUGETHER)

Criterios de Inclusión (Preinscripción):

1. Ha dado su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
2. Mujer o hombre, edad ≥ 18 años.

3. Cáncer de mama metastásico o locorregional inoperable positivo para HER2 confirmado histológicamente. HER2 positivo según las directrices ASCO CAP 2018 definidas como:

   1. Prueba de ISH con amplificación de ERBB2 demostrada por la relación ERBB2/centrómeros ≥ 2,0 o el número medio de copias del gen ≥ 6 O
   2. 3+ tinción por IHC.
4. Muestras de tumor FFPE (preferiblemente dos bloques) disponibles de biopsias recién obtenidas de enfermedad avanzada para la evaluación del estado de PD-L1, TIL e investigación correlativa. Si no se pueden obtener nuevas biopsias, se pueden proporcionar biopsias de archivo primarias/metastásicas (preferiblemente dos muestras) dentro de los 12 meses posteriores al registro.
5. Debe haber recibido previamente taxano, trastuzumab, pertuzumab y un conjugado de anticuerpo y fármaco (ADC) ya sea en el entorno (neo) adyuvante o de enfermedad avanzada. Cualquier número de líneas previas de terapia anti-HER2 es aceptable.
6. Tener progresión de cáncer de mama no resecable localmente avanzado o metastásico durante o después de la última terapia sistémica (según lo confirme el investigador), o ser intolerante a la última terapia sistémica.
7. Tener una esperanza de vida de al menos 6 meses, a juicio del investigador.

8. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde la firma del consentimiento informado hasta 7 meses después de la última dosis del tratamiento del protocolo.

   Nota: El uso de anticonceptivos hormonales orales, inyectables o de implante o DIU medicado debe suspenderse antes del registro.

9. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados durante las fases de tratamiento y seguimiento.

Criterios de Inclusión (Registro):

Además de los criterios de inclusión de preinscripción enumerados anteriormente, los participantes deben cumplir todos los siguientes criterios antes de la inscripción:

1. Estado confirmado de PD-L1 positivo o PD-L1 negativo evaluado por IHC para determinar la cohorte de tratamiento. Nota: los primeros 10 participantes serán revisados ​​para las tasas de positividad de PD-L1
2. Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
3. Tener una enfermedad medible evaluable por RECIST v1.1.

4. Debe tener uno de los siguientes (basado en una resonancia magnética cerebral de detección):

   a) Sin evidencia de metástasis cerebrales O b) Metástasis cerebrales no tratadas que no necesitan terapia local inmediata. Son elegibles los participantes con enfermedad medible del SNC según los criterios RECIST 1.1, con o sin enfermedad extracraneal medible según RECIST. Para los participantes con lesiones del SNC no tratadas > 2,0 cm en la resonancia magnética de detección, se requiere la discusión y aprobación de BCT y el presidente del estudio antes del registro O c) Metástasis cerebrales tratadas previamente: i) Las metástasis cerebrales tratadas previamente con terapia local pueden estar estables desde el tratamiento o puede haber progresado desde la terapia previa de metástasis cerebral local, siempre que no haya una indicación clínica para el retratamiento inmediato con terapia local en opinión del investigador.

   ii) Los participantes tratados con terapia local del SNC para lesiones recientemente identificadas encontradas en la resonancia magnética inicial realizada durante la selección para este estudio pueden ser elegibles si se cumplen los siguientes criterios: (1) El tiempo transcurrido desde la radioterapia total del cerebro (WBRT) es ≥ 21 días antes del registro , o (2) Tiempo desde que la radiocirugía estereotáctica es ≥ 7 días antes del registro, o tiempo desde que la resección quirúrgica es ≥ 28 días (3) Otros sitios de enfermedad evaluables por RECIST 1.1. están presentes.

5. Los registros relevantes de cualquier tratamiento del SNC deben estar disponibles para permitir la clasificación de lesiones objetivo y no objetivo.
6. Tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) de ≥ 50% según lo evaluado por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición de múltiples puertas (MUGA) documentado dentro de las 4 semanas antes del registro.

7. Tener funciones hematológicas, de coagulación, hepáticas y renales adecuadas dentro de los 7 días anteriores al registro, tal como se define como:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobina ≥ 90 g/L
   4. Creatinina ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina sérica > 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o mediante recogida de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:
   5. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). En el caso de enfermedad de Gilbert conocida, se permite una bilirrubina sérica total < 2 x ULN
   6. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN
   7. Relación normalizada internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, a menos que esté tomando medicamentos que se sabe que alteran el INR y el aPTT (Nota: la warfarina y otros derivados de la cumarina están prohibidos).

8. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo negativa en orina o suero para participantes femeninas premenopáusicas. Las mujeres que se han sometido a una esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía/ligadura de trompas bilateral o histerectomía) no necesitan pruebas de embarazo. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

   1. Las mujeres < 50 años se considerarían posmenopáusicas/no fértiles si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción de tratamientos hormonales exógenos o quimioterapia (la que sea más reciente) y si tienen hormona luteinizante y folículo estimulante. niveles hormonales en el rango posmenopáusico para la institución.
   2. b) Las mujeres ≥ 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año o tuvieron menopausia inducida por quimioterapia. menopausia con última menstruación hace > 1 año.

Criterios de Exclusión (Preinscripción):

Cualquiera de los siguientes se considera un criterio de exclusión del prerregistro en el estudio:

1. Previamente tratado con:

   1. Lapatinib dentro de los 12 meses posteriores al registro O
   2. Neratinib o afatinib dentro de los 12 meses posteriores al registro, a menos que se suspenda debido a la toxicidad y no a la progresión.
2. Terapia previa anti-PD-1, anti-PD-L1/L2 o anti-CTLA4, que incluye, entre otros: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, ipilimumab, tremelimumab.
3. Reacción de hipersensibilidad severa previa al tratamiento con TKI o anticuerpo monoclonal que es biológicamente similar a los tratamientos del estudio.
4. Enfermedad leptomeníngea conocida o sospechada documentada por el investigador.
5. Tienen convulsiones parciales complejas o generalizadas mal controladas (> 1/semana), o manifiestan progresión neurológica debido a metástasis cerebrales a pesar de la terapia dirigida al SNC.
6. Antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada, incluida insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional de la New York Heart Association ≥ 3), angina, infarto de miocardio o arritmia ventricular. Tener infarto de miocardio conocido o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al registro.

7. Enfermedad autoinmune o deficiencia inmunológica activa o con antecedentes, que incluyen, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

   1. Los antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que toman hormona tiroidea de reemplazo son elegibles
   2. La diabetes mellitus estable es elegible
   3. Eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles siempre que se cumplan TODAS las siguientes condiciones:

   i) La erupción debe cubrir < 10 % del área de la superficie corporal ii) La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia iii) No se presentan exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.

8. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido (anticuerpos VIH1/2) o Hepatitis B activa (reactivo a HBsAg) o Hepatitis C (ARN del VHC [cualitativo]).

   1. Los participantes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como tener una prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B) son elegibles
   2. Los participantes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción de cambio de polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
9. Embarazada, amamantando o planeando un embarazo; las participantes lactantes deben dejar de amamantar antes de registrarse.
10. Requiere terapia con warfarina u otros derivados cumarínicos (se permiten anticoagulantes no cumarínicos).
11. No puede tragar pastillas o tiene una enfermedad gastrointestinal significativa que impediría la absorción oral adecuada de los medicamentos.
12. Antecedentes de neumonitis activa/enfermedad pulmonar intersticial que requiera tratamiento con esteroides.
13. Antecedentes de tuberculosis activa actual.
14. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
15. Antecedentes de hipertensión no controlada (≥ 180/110), disnea de reposo o terapia crónica con oxígeno.
16. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante.

Criterios de Exclusión (Registro):

Además de los criterios de exclusión previos al registro enumerados anteriormente, cualquiera de los siguientes se considera un criterio de exclusión del registro en el estudio:

1. Haber recibido tratamiento con cualquier terapia anticancerosa sistémica (incluida la terapia hormonal), radiación no dirigida al SNC o agente experimental dentro de los 28 días posteriores al registro, excepto para participantes con cáncer de mama positivo para RE.

2. Tiene cualquier toxicidad relacionada con terapias anteriores contra el cáncer que no se haya resuelto a ≤ Grado 1, con las siguientes excepciones:

   1. Alopecia
   2. Neuropatía, que debe haberse resuelto a ≤ Grado 2
   3. Síntomas de la menopausia.
3. Cualquier lesión cerebral no tratada > 2,0 cm de tamaño, a menos que se discuta con el BCT y el presidente del estudio y se dé la aprobación para el registro.
4. Uso continuo de corticosteroides sistémicos para el control de los síntomas de metástasis cerebrales a una dosis diaria total de > 2 mg de dexametasona (o equivalente). Sin embargo, los pacientes que reciben una dosis crónica estable de ≤ 2 mg diarios totales de dexametasona (o equivalente) pueden ser elegibles con la discusión y aprobación del BCT y el presidente del estudio.
5. Cualquier lesión cerebral que se crea que requiere tratamiento local inmediato, incluida (pero no limitada a) una lesión en un sitio anatómico donde el aumento de tamaño o el posible edema relacionado con el tratamiento pueden suponer un riesgo para el paciente (p. lesiones del tronco cerebral). Los participantes que se someten a un tratamiento local para las lesiones identificadas mediante resonancia magnética cerebral con contraste de detección aún pueden ser elegibles para el estudio según los criterios descritos en el Criterio de inclusión de registro 4.
6. Intervalo QT medio corregido por la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms de un solo ECG.
7. Uso de un inhibidor potente de CYP2C8 dentro de las 5 semividas del inhibidor, o un inductor potente de CYP3A4 o CYP2C8 dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Debe evitarse el uso de sustratos sensibles de CYP3A 2 semanas antes del registro y durante el tratamiento del estudio.
8. Tratamiento con preparados botánicos (p. suplementos a base de hierbas) y medicinas tradicionales chinas, destinados al apoyo de la salud general o para tratar la enfermedad en estudio, dentro de los 7 días anteriores al registro.
9. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
10. Administración de una vacuna viva/viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al registro.

Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas, sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.