Tucatinib sammen med Pembrolizumab og Trastuzumab (TUGETHER)

Inkluderingskriterier (forhåndsregistrering):

1. Har gitt skriftlig, informert samtykke til å delta i studien.
2. Kvinne eller mann, alder ≥ 18 år.

3. Lokal histologisk bekreftet HER2-positiv ikke-opererbar lokoregional eller metastatisk brystkreft. HER2-positiv i henhold til ASCO CAP 2018 retningslinjer definert som:

   1. ISH-testing med ERBB2-amplifikasjon som demonstrert ved forholdet ERBB2/sentromerer ≥ 2,0 eller gjennomsnittlig genkopinummer ≥ 6 ELLER
   2. 3+ farging av IHC.
4. FFPE-svulstprøver (fortrinnsvis to blokker) tilgjengelig fra nyinnhentede biopsier av avansert sykdom for vurdering av PD-L1, TILs status og korrelativ forskning. Hvis nye biopsier ikke er tilgjengelige, kan primære/metastatiske arkivbiopsier (fortrinnsvis to prøver) innen 12 måneder etter registrering gis.
5. Må tidligere ha mottatt taxan, trastuzumab, pertuzumab og et antistoff-legemiddelkonjugat (ADC) enten i (neo) adjuvant eller avansert sykdom. Et hvilket som helst antall tidligere linjer med anti-HER2-terapi er akseptabelt.
6. Har progresjon av ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk brystkreft under eller etter siste systemisk terapi (som bekreftet av utreder), eller være intolerant overfor siste systemisk terapi.
7. Ha en forventet levetid på minst 6 måneder, etter etterforskerens oppfatning.

8. Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn med partnere i fertil alder må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjon fra signering av informert samtykke til 7 måneder etter siste dose av protokollbehandling.

   Merk: Bruk av orale, injiserbare eller implanterte hormonelle prevensjonsmidler eller medisinert spiral må stoppe før registrering.

9. Villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert gjennomgå behandling og planlagte besøk og undersøkelser i både behandlings- og oppfølgingsfasen.

Inkluderingskriterier (registrering):

I tillegg til de ovennevnte inkluderingskriteriene for forhåndsregistrering, må deltakerne oppfylle alle følgende kriterier før registrering:

1. Bekreftet PD-L1 positiv eller PD-L1 negativ status evaluert av IHC for å bestemme behandlingskohort. Merk: de første 10 deltakerne vil bli vurdert for PD-L1-positivitetsrater
2. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
3. Ha målbar sykdom som kan vurderes av RECIST v1.1.

4. Må ha ett av følgende (basert på screening av hjerne-MR):

   a) Ingen tegn på hjernemetastaser ELLER b) Ubehandlede hjernemetastaser som ikke trenger umiddelbar lokal terapi. Deltakere med CNS målbar sykdom etter RECIST 1.1 kriterier, med eller uten målbar ekstrakraniell sykdom av RECIST er kvalifisert. For deltakere med ubehandlede CNS-lesjoner > 2,0 cm på screening MR kreves diskusjon med og godkjenning fra BCT og studieleder før registrering ELLER c) Tidligere behandlede hjernemetastaser: i) Hjernemetastaser tidligere behandlet med lokal terapi kan enten være stabile siden behandling eller kan ha utviklet seg siden tidligere behandling med lokal hjernemetastase, forutsatt at det ikke er noen klinisk indikasjon for umiddelbar re-behandling med lokal terapi etter utforskerens oppfatning.

   ii) Deltakere behandlet med CNS lokal terapi for nylig identifiserte lesjoner funnet på innledende MR utført under screening for denne studien kan være kvalifisert hvis følgende kriterier er oppfylt: (1) Tid siden helhjernestrålebehandling (WBRT) er ≥ 21 dager før registrering , eller (2) Tid siden stereotaktisk radiokirurgi er ≥ 7 dager før registrering, eller tid siden kirurgisk reseksjon er ≥ 28 dager (3) Andre sykdomssteder kan vurderes av RECIST 1.1. er tilstede.

5. Relevante registreringer av enhver CNS-behandling må være tilgjengelig for å tillate klassifisering av mål- og ikke-mållesjoner.
6. Ha en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på ≥ 50 % som vurdert ved ekkokardiogram (ECHO) eller multippel-gatede innsamlingsskanning (MUGA) dokumentert innen 4 uker før registrering.

7. Ha tilstrekkelig hematologisk, koagulasjons-, lever- og nyrefunksjon innen 7 dager før registrering som definert som:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobin ≥ 90 g/L
   4. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller serumkreatininclearance > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance:
   5. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Ved kjent Gilberts sykdom tillates totalt serumbilirubin < 2 x ULN
   6. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x institusjonell ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5 x ULN
   7. Internasjonalt normalisert forhold (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre på medisiner som er kjent for å endre INR og aPTT (Merk: Warfarin og andre kumarinderivater er forbudt).

8. Bevis på postmenopausal status, eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige pre-menopausale deltakere. Kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi/tuballigering eller hysterektomi) trenger ikke graviditetstesting. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

   1. Kvinner < 50 år vil bli ansett som postmenopausale/ikke-fertile hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger eller kjemoterapi (den som er sist) og hvis de har luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormonnivåer i postmenopausal området for institusjonen.
   2. b) Kvinner ≥ 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menstruasjon for > 1 år siden, eller hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med siste menstruasjon > 1 år siden.

Ekskluderingskriterier (forhåndsregistrering):

Ethvert av følgende anses som et kriterium for ekskludering fra forhåndsregistrering til studien:

1. Tidligere behandlet med:

   1. Lapatinib innen 12 måneder etter registrering ELLER
   2. Neratinib eller afatinib innen 12 måneder etter registrering, med mindre de opphørte på grunn av toksisitet og ikke progresjon.
2. Tidligere anti-PD-1-, anti-PD-L1/L2- eller anti-CTLA4-behandling, inkludert, men ikke begrenset til: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, ipilimumab, tremelimumab.
3. Tidligere alvorlig overfølsomhetsreaksjon på behandling med TKI eller monoklonalt antistoff som er biologisk lik studiebehandlingene.
4. Kjent eller mistenkt leptomeningeal sykdom som dokumentert av etterforskeren.
5. Har dårlig kontrollert (> 1/uke) generaliserte eller komplekse partielle anfall, eller manifest nevrologisk progresjon på grunn av hjernemetastaser til tross for CNS-rettet behandling.
6. Anamnese med klinisk signifikant eller ukontrollert hjertesykdom, inkludert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklassifisering ≥ 3), angina, hjerteinfarkt eller ventrikkelarytmi. Har kjent hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før registrering.

7. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatosis, Sjöarrés syndrom, eller Guillains syndrom. multippel sklerose, med følgende unntak:

   1. Historie med autoimmunrelatert hypotyreose som er på skjoldbrusk-erstatningshormon er kvalifisert
   2. Stabil diabetes mellitus er kvalifisert
   3. Eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert forutsatt at ALLE følgende betingelser er oppfylt:

   i) Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten ii) Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotente topikale kortikosteroider iii) Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.

8. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) (HIV1/2-antistoffer) eller aktiv hepatitt B (HBsAg-reaktiv) eller hepatitt C (HCV RNA [kvalitativ]).

   1. Deltakere med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg-test og et positivt antistoff mot hepatitt B-kjerneantigenantistoff-test) er kvalifisert
   2. Deltakere som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerase-endringsreaksjonen er negativ for HCV-RNA.
9. Gravid, ammer eller planlegger en graviditet; ammende deltakere må slutte å amme før registrering.
10. Krever behandling med warfarin eller andre kumarinderivater (ikke-kumarinantikoagulanter er tillatt).
11. Ikke i stand til å svelge piller eller har betydelig gastrointestinal sykdom som vil forhindre tilstrekkelig oral absorpsjon av medisiner.
12. Anamnese med eller aktiv pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krever behandling med steroider.
13. Historie om nåværende aktiv tuberkulose.
14. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
15. Anamnese med ukontrollert hypertensjon (≥ 180/110), dyspné i hvile eller kronisk behandling med oksygen.
16. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.

Ekskluderingskriterier (registrering):

I tillegg til de ovennevnte ekskluderingskriteriene for forhåndsregistrering, anses ett av følgende som et kriterium for ekskludering fra registrering til studien:

1. Har mottatt behandling med systemisk anti-kreftbehandling (inkludert hormonbehandling), ikke-CNS-stråling eller eksperimentelt middel innen 28 dager etter registrering, bortsett fra deltakere med ER-positiv brystkreft.

2. Har noen toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger som ikke har gått over til ≤ grad 1, med følgende unntak:

   1. Alopecia
   2. Nevropati, som må ha gått over til ≤ grad 2
   3. Menopausale symptomer.
3. Eventuelle ubehandlede hjernelesjoner > 2,0 cm i størrelse, med mindre det er diskutert med BCT og studieleder og godkjenning for registrering gis.
4. Pågående bruk av systemiske kortikosteroider for kontroll av symptomer på hjernemetastaser ved en total daglig dose på > 2 mg deksametason (eller tilsvarende). Imidlertid kan pasienter på en kronisk stabil dose på ≤ 2 mg total daglig deksametason (eller tilsvarende) være kvalifisert med diskusjon og godkjenning av BCT og studielederen.
5. Enhver hjernelesjon som antas å kreve umiddelbar lokal terapi, inkludert (men ikke begrenset til) en lesjon på et anatomisk sted hvor økning i størrelse eller mulig behandlingsrelatert ødem kan utgjøre en risiko for pasienten (f.eks. lesjoner i hjernestammen). Deltakere som gjennomgår lokal behandling for slike lesjoner identifisert ved screening av kontrasthjerne-MR kan fortsatt være kvalifisert for studien basert på kriteriene beskrevet under Registreringsinkluderingskriterier 4.
6. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥ 450 ms fra et enkelt EKG.
7. Bruk av en sterk CYP2C8-hemmer innen 5 halveringstider av inhibitoren, eller en sterk CYP3A4- eller CYP2C8-induktor innen 5 dager før første dose av studiebehandlingen. Bruk av sensitive CYP3A-substrater bør unngås 2 uker før registrering og under studiebehandling.
8. Behandling med botaniske preparater (f.eks. urtetilskudd) og tradisjonelle kinesiske medisiner, beregnet på generell helsestøtte eller for å behandle sykdommen som studeres, innen 7 dager før registrering.
9. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
10. Administrering av en levende/levende svekket vaksine innen 30 dager før registrering.

Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er generelt inaktiverte influensavaksiner og er tillatt, men intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.