Tucatinibe Junto com Pembrolizumabe e Trastuzumabe (TUGETHER)

Critérios de Inclusão (Pré-Inscrição):

1. Forneceu consentimento por escrito e informado para participar do estudo.
2. Feminino ou masculino, idade ≥ 18 anos.

3. Câncer de mama locorregional ou metastático HER2-positivo confirmado histologicamente. HER2-positivo de acordo com as diretrizes ASCO CAP 2018 definidas como:

   1. Teste ISH com amplificação de ERBB2, conforme demonstrado pela razão ERBB2/centrômeros ≥ 2,0 ou número médio de cópias do gene ≥ 6 OU
   2. 3+ coloração por IHC.
4. Amostras de tumor FFPE (preferencialmente dois blocos) disponíveis a partir de biópsias recém-obtidas de doença avançada para avaliação de PD-L1, status de TILs e pesquisa correlativa. Se não for possível obter novas biópsias, podem ser fornecidas biópsias primárias/metastáticas de arquivo (de preferência duas amostras) de até 12 meses após o registro.
5. Deve ter recebido anteriormente taxano, trastuzumab, pertuzumab e um conjugado anticorpo-droga (ADC) no cenário de doença (neo) adjuvante ou avançada. Qualquer número de linhas anteriores de terapia anti-HER2 é aceitável.
6. Tiver progressão de câncer de mama localmente avançado ou metastático irressecável durante ou após a última terapia sistêmica (conforme confirmado pelo investigador) ou ser intolerante à última terapia sistêmica.
7. Ter uma expectativa de vida de pelo menos 6 meses, na opinião do investigador.

8. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar uma contracepção altamente eficaz desde a assinatura do consentimento informado até 7 meses após a última dose do tratamento do protocolo.

   Observação: O uso de contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou de implante ou DIU medicamentoso deve ser interrompido antes do registro.

9. Disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados durante as fases de tratamento e acompanhamento.

Critérios de Inclusão (Registro):

Além dos critérios de inclusão de pré-registro listados acima, os participantes devem preencher todos os seguintes critérios antes do registro:

1. Status confirmado de PD-L1 positivo ou PD-L1 negativo avaliado por IHC para determinar a coorte de tratamento. Nota: os primeiros 10 participantes serão analisados ​​quanto às taxas de positividade PD-L1
2. Ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
3. Ter doença mensurável avaliável por RECIST v1.1.

4. Deve ter um dos seguintes (com base na ressonância magnética do cérebro):

   a) Nenhuma evidência de metástases cerebrais OU b) Metástases cerebrais não tratadas que não necessitem de terapia local imediata. Participantes com doença mensurável do SNC pelos critérios RECIST 1.1, com ou sem doença extracraniana mensurável pelo RECIST são elegíveis. Para participantes com lesões do SNC não tratadas > 2,0 cm na triagem de ressonância magnética, é necessária discussão e aprovação do BCT e do presidente do estudo antes do registro OU c) Metástases cerebrais previamente tratadas: i) Metástases cerebrais previamente tratadas com terapia local podem estar estáveis ​​desde o tratamento ou pode ter progredido desde a terapia de metástase cerebral local anterior, desde que não haja indicação clínica para novo tratamento imediato com terapia local na opinião do investigador.

   ii) Os participantes tratados com terapia local do SNC para lesões recém-identificadas encontradas na ressonância magnética inicial realizada durante a triagem para este estudo podem ser elegíveis se os seguintes critérios forem atendidos: (1) Tempo desde a radioterapia cerebral total (WBRT) é ≥ 21 dias antes do registro , ou (2) Tempo desde a radiocirurgia estereotáxica é ≥ 7 dias antes do registro, ou tempo desde a ressecção cirúrgica é ≥ 28 dias (3) Outros locais da doença avaliáveis ​​pelo RECIST 1.1. estão presentes.

5. Registros relevantes de qualquer tratamento do SNC devem estar disponíveis para permitir a classificação de lesões-alvo e não-alvo.
6. Ter uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) de ≥ 50% conforme avaliado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) documentada dentro de 4 semanas antes do registro.

7. Ter funções hematológicas, de coagulação, hepáticas e renais adequadas dentro de 7 dias antes do registro, conforme definido como:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobina ≥ 90 g/L
   4. Creatinina ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina sérica > 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:
   5. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). No caso de doença de Gilbert conhecida, bilirrubina total sérica < 2 x LSN é permitida
   6. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5 x LSN
   7. Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que sob medicação conhecida por alterar INR e aPTT (Nota: Varfarina e outros derivados cumarínicos são proibidos).

8. Evidência de status pós-menopausa, ou urina negativa ou teste de gravidez sérico para participantes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral/laqueadura de trompas ou histerectomia) não precisam de teste de gravidez. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

   1. Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas/não férteis se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos ou quimioterapia (o que for mais recente) e se tivessem hormônio luteinizante e folículo-estimulante níveis hormonais na faixa pós-menopausa para a instituição.
   2. b) Mulheres ≥ 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás ou tivessem induzido quimioterapia menopausa com última menstruação > 1 ano atrás.

Critérios de Exclusão (Pré-Cadastro):

Considera-se como critério de exclusão da pré-inscrição no estudo qualquer um dos seguintes:

1. Anteriormente tratado com:

   1. Lapatinibe dentro de 12 meses após o registro OU
   2. Neratinib ou afatinib no prazo de 12 meses após o registro, a menos que seja interrompido devido à toxicidade e não à progressão.
2. Terapia anti-PD-1, anti-PD-L1/L2 ou anti-CTLA4 anterior, incluindo, entre outros: pembrolizumabe, nivolumabe, atezolizumabe, durvalumabe, avelumabe, ipilimumabe, tremelimumabe.
3. Reação prévia de hipersensibilidade grave ao tratamento com TKI ou anticorpo monoclonal que seja biologicamente semelhante aos tratamentos do estudo.
4. Doença leptomeníngea conhecida ou suspeita, conforme documentado pelo investigador.
5. Tiver convulsões parciais ou generalizadas mal controladas (> 1/semana), ou progressão neurológica manifesta devido a metástases cerebrais, apesar da terapia dirigida ao SNC.
6. História de doença cardíaca clinicamente significativa ou não controlada, incluindo insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional da New York Heart Association ≥ 3), angina, infarto do miocárdio ou arritmia ventricular. Ter conhecido infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes do registro.

7. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

   1. História de hipotireoidismo relacionado a autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis
   2. Diabetes mellitus estável são elegíveis
   3. Eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (p. pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis desde que TODAS as seguintes condições sejam atendidas:

   i) A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal ii) A doença está bem controlada na linha de base e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência iii) Não há ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que requeiram psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.

8. Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV1/2) ou Hepatite B ativa (HBsAg reativo) ou Hepatite C (RNA do HCV [qualitativo]).

   1. Participantes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um anticorpo positivo para o teste de anticorpo do antígeno central da hepatite B) são elegíveis
   2. Os participantes positivos para anticorpos de HCV são elegíveis apenas se a reação de alteração da polimerase for negativa para RNA de HCV.
9. Grávida, amamentando ou planejando uma gravidez; participantes lactantes devem interromper a amamentação antes do registro.
10. Necessitam de terapia com varfarina ou outros derivados cumarínicos (são permitidos anticoagulantes não cumarínicos).
11. Incapaz de engolir comprimidos ou tem doença gastrointestinal significativa que impediria a absorção oral adequada de medicamentos.
12. História ou pneumonite ativa/doença pulmonar intersticial que requer tratamento com esteróides.
13. História de tuberculose ativa atual.
14. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
15. História de hipertensão não controlada (≥ 180/110), dispneia em repouso ou terapia crônica com oxigênio.
16. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.

Critérios de Exclusão (Registro):

Além dos critérios de exclusão de pré-registro listados acima, qualquer um dos seguintes é considerado critério de exclusão do registro para o estudo:

1. Ter recebido tratamento com qualquer terapia anti-câncer sistêmica (incluindo terapia hormonal), radiação não SNC ou agente experimental dentro de 28 dias após o registro, exceto para participantes com câncer de mama ER-positivo.

2. Tiver qualquer toxicidade relacionada a terapias anteriores contra o câncer que não foi resolvida para ≤ Grau 1, com as seguintes exceções:

   1. Alopecia
   2. Neuropatia, que deve ter resolvido para ≤ Grau 2
   3. Sintomas da menopausa.
3. Quaisquer lesões cerebrais não tratadas > 2,0 cm de tamanho, a menos que sejam discutidas com o BCT e o presidente do estudo e a aprovação do registro seja concedida.
4. Uso contínuo de corticosteroides sistêmicos para controle dos sintomas de metástases cerebrais em dose diária total > 2 mg de dexametasona (ou equivalente). No entanto, pacientes em uma dose estável crônica de ≤ 2 mg diários totais de dexametasona (ou equivalente) podem ser elegíveis com discussão e aprovação do BCT e do presidente do estudo.
5. Qualquer lesão cerebral que necessite de terapia local imediata, incluindo (mas não se limitando a) uma lesão em um local anatômico onde o aumento de tamanho ou possível edema relacionado ao tratamento pode representar risco para o paciente (por exemplo, lesões do tronco cerebral). Os participantes que passam por tratamento local para tais lesões identificadas por ressonância magnética cerebral com contraste ainda podem ser elegíveis para o estudo com base nos critérios descritos em Critérios de inclusão de registro 4.
6. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms de um único ECG.
7. Uso de um forte inibidor de CYP2C8 dentro de 5 meias-vidas do inibidor, ou um forte indutor de CYP3A4 ou CYP2C8 dentro de 5 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. O uso de substratos sensíveis do CYP3A deve ser evitado 2 semanas antes do registro e durante o tratamento do estudo.
8. O tratamento com preparações botânicas (por ex. suplementos fitoterápicos) e medicamentos tradicionais chineses, destinados ao suporte geral de saúde ou ao tratamento da doença em estudo, até 7 dias antes do registro.
9. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
10. Administração de vacina viva/viva atenuada até 30 dias antes do registro.

Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas, no entanto, as vacinas contra a gripe intranasal (p. FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.