Tucatinib pembrolizumabbal és trastuzumabbal együtt (TUGETHER)

Felvételi feltételek (előzetes regisztráció):

1. A vizsgálatban való részvételhez írásos, tájékozott beleegyezését adta.
2. Nő vagy férfi, életkor ≥ 18 év.

3. Lokális szövettanilag igazolt HER2-pozitív, nem reszekálható loko-regionális vagy metasztatikus emlőrák. HER2-pozitív az ASCO CAP 2018 irányelvei szerint, a következőképpen definiálva:

   1. ISH vizsgálat ERBB2-amplifikációval, amit az ERBB2/centromerek aránya ≥ 2,0 vagy az átlagos génkópiaszám ≥ 6 VAGY
   2. 3+ festés IHC-vel.
4. FFPE tumorminták (lehetőleg két blokk), amelyek az előrehaladott betegség újonnan nyert biopsziájából állnak rendelkezésre a PD-L1, a TIL-státusz és a korrelatív kutatás értékeléséhez. Ha nem szerezhető be új biopszia, akkor a regisztrációt követő 12 hónapon belül elsődleges/metasztatikus archív biopsziák (lehetőleg két minta) adhatók.
5. Korábban taxánt, trastuzumabot, pertuzumabot és antitest-gyógyszer konjugátumot (ADC) kapott (neo) adjuváns vagy előrehaladott betegség esetén. Bármilyen számú korábbi anti-HER2 terápia elfogadható.
6. Ha az utolsó szisztémás kezelés alatt vagy azt követően nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák progressziója van (a vizsgáló által megerősített), vagy az utolsó szisztémás terápia intoleranciája.
7. A vizsgáló véleménye szerint a várható élettartam legalább 6 hónap.

8. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) és a fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfiaknak bele kell egyezniük a rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a beleegyezés aláírásától a protokollos kezelés utolsó adagját követő 7 hónapig.

   Megjegyzés: Az orális, injekciós vagy implantációs hormonális fogamzásgátlók vagy gyógyszeres IUD használatát a regisztráció előtt le kell állítani.

9. Hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat mind a kezelési, mind a követési szakaszban.

Felvételi feltételek (regisztráció):

A fent felsorolt ​​előzetes regisztrációs feltételek mellett a résztvevőknek a regisztráció előtt teljesíteniük kell az összes alábbi kritériumot:

1. Megerősített PD-L1 pozitív vagy PD-L1 negatív állapot, amelyet az IHC értékelt a kezelési kohorsz meghatározásához. Megjegyzés: az első 10 résztvevő PD-L1 pozitivitási arányát felülvizsgálják
2. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapota 0 vagy 1.
3. Mérhető betegséggel kell rendelkeznie a RECIST v1.1-gyel.

4. Rendelkeznie kell az alábbiak egyikével (az agy MRI szűrése alapján):

   a) Nincs agyi metasztázisra utaló jel VAGY b) Kezeletlen agyi áttétek, amelyek nem igényelnek azonnali helyi kezelést. A RECIST 1.1-es kritériumok szerint mérhető központi idegrendszeri betegségben szenvedő, illetve a RECIST által mérhető extracranialis betegségben szenvedő résztvevők jogosultak. Azoknál a résztvevőknél, akiknél az MRI szűrés során kezeletlen központi idegrendszeri elváltozások > 2,0 cm, a regisztráció előtt egyeztetés és jóváhagyás szükséges a BCT-vel és a vizsgálati elnökkel, VAGY c) Korábban kezelt agyi metasztázisok: i) A korábban helyi terápiával kezelt agyi áttétek a kezelés óta stabilak lehetnek vagy előrehaladott a korábbi lokális agyi metasztázis kezelés óta, feltéve, hogy a vizsgáló véleménye szerint nincs klinikai javallat az azonnali újrakezelésre helyi terápiával.

   ii) Azok a résztvevők, akiket központi idegrendszeri lokális terápiával kezeltek az e vizsgálat során végzett kezdeti MRI-n talált újonnan azonosított elváltozások miatt, akkor lehetnek jogosultak, ha teljesülnek a következő kritériumok: (1) A teljes agy sugárterápia (WBRT) óta eltelt idő ≥ 21 nap a regisztráció előtt. vagy (2) A sztereotaxiás sugársebészet óta eltelt idő ≥ 7 nappal a regisztráció előtt, vagy a műtéti reszekció óta eltelt idő ≥ 28 nap (3) A RECIST által értékelhető egyéb betegségek 1.1. jelen vannak.

5. A központi idegrendszeri kezelések vonatkozó nyilvántartásainak rendelkezésre kell állniuk, hogy lehetővé tegyék a cél- és nem célléziók osztályozását.
6. A regisztrációt megelőző 4 héten belül dokumentálni kell a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) ≥ 50%-os echokardiogrammal (ECHO) vagy többszörös kapuzású felvétellel (MUGA) mérve.

7. A regisztrációt megelőző 7 napon belül megfelelő hematológiai, véralvadási, máj- és vesefunkcióval kell rendelkeznie, az alábbiak szerint:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   2. Thrombocytaszám ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobin ≥ 90 g/l
   4. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy szérum kreatinin-clearance > 40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához:
   5. A szérum összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ismert Gilbert-kór esetén a szérum összbilirubin értéke < 2 x ULN megengedett
   6. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5-szerese az intézményi ULN-nek, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának 5-szöröse kell legyen
   7. A nemzetközi normalizált arány (INR) és az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha olyan gyógyszert szednek, amelyről ismert, hogy megváltoztatja az INR-t és az aPTT-t (Megjegyzés: A warfarin és más kumarinszármazékok tilosak).

8. A menopauza utáni állapot bizonyítéka, vagy negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a menopauza előtt álló nőknél. Azoknál a nőknél, akik műtéti sterilizáláson (kétoldali peteeltávolítás, kétoldali salpingectomia/tubalekötés vagy méheltávolítás) estek át, nem szükséges terhességi teszt. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

   1. Az 50 év alatti nők posztmenopauzálisnak/nem termékenynek minősülnek, ha az exogén hormonális kezelések vagy a kemoterápia (amelyik a legfrissebb) leállítását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormonjuk és tüszőstimulátoruk van. hormonszintek a menopauza utáni tartományban az intézmény számára.
   2. b) Az 50 évesnél idősebb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia indukálta őket. menopauza az utolsó menstruációval > 1 éve.

Kizárási feltételek (előzetes regisztráció):

Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálatba való előzetes regisztrációból való kizárás kritériumának minősül:

1. Korábban kezelték:

   1. Lapatinib a regisztrációt követő 12 hónapon belül VAGY
   2. Neratinib vagy afatinib a regisztrációt követő 12 hónapon belül, kivéve, ha toxicitás és nem progresszió miatt szűnt meg.
2. Korábbi anti-PD-1, anti-PD-L1/L2 vagy anti-CTLA4 terápia, beleértve, de nem kizárólagosan: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, ipilimumab, tremelimumab.
3. Korábbi súlyos túlérzékenységi reakció TKI-val vagy monoklonális antitesttel végzett kezelésre, amely biológiailag hasonló a vizsgálati kezelésekhez.
4. Ismert vagy gyanított leptomeningeális betegség a vizsgáló által dokumentált módon.
5. A központi idegrendszerre irányított terápia ellenére rosszul kontrollált (> 1/hét) generalizált vagy összetett parciális rohamai vannak, vagy agyi metasztázisok miatt manifeszt neurológiai progressziója van.
6. Klinikailag jelentős vagy kontrollálatlan szívbetegség anamnézisében, beleértve a pangásos szívelégtelenséget (New York Heart Association funkcionális besorolása ≥ 3), anginát, szívinfarktust vagy kamrai aritmiát. Szívinfarktusban vagy instabil anginában szenvedett a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül.

7. Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren-szindróma, Guillain-Barré szindróma, vagy sclerosis multiplex, a következő kivételekkel:

   1. A pajzsmirigypótló hormont szedő autoimmun eredetű pajzsmirigy-alulműködés anamnézisben szerepel
   2. A stabil diabetes mellitus jogosult
   3. Ekcéma, pikkelysömör, lichen simplex chronicus vagy csak bőrgyógyászati ​​tünetekkel járó vitiligo (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizártak) akkor jogosultak, ha az alábbi MINDEN feltétel teljesül:

   i) A bőrkiütésnek a testfelület < 10%-át kell kitennie biológiai szerek, orális kalcineurin-gátlók vagy nagy hatású vagy orális kortikoszteroidok az elmúlt 12 hónapban.

8. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV1/2 antitestek) vagy aktív Hepatitis B (HBsAg reaktív) vagy Hepatitis C (HCV RNS [minőségi]).

   1. Azok a résztvevők, akik korábban hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedtek, vagy megszűnt a HBV fertőzés (amit negatív HBsAg-teszttel és pozitív hepatitis B magantigén-ellenanyag-teszttel rendelkezőkként határoztak meg) jogosultak.
   2. A HCV antitestre pozitív résztvevők csak akkor jogosultak, ha a polimeráz változási reakció negatív a HCV RNS-re.
9. Terhes, szoptat vagy terhességet tervez; szoptató résztvevőknek a regisztráció előtt abba kell hagyniuk a szoptatást.
10. Warfarinnal vagy más kumarin-származékokkal történő terápia szükséges (nem kumarin antikoagulánsok megengedettek).
11. Nem tudja lenyelni a tablettákat, vagy súlyos gyomor-bélrendszeri betegsége van, amely megakadályozza a gyógyszerek megfelelő szájon át történő felszívódását.
12. A kórtörténetben szereplő vagy aktív tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely szteroid kezelést igényel.
13. Jelenlegi aktív tuberkulózis története.
14. Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.
15. Az anamnézisben szereplő nem kontrollált magas vérnyomás (≥ 180/110), dyspnoe nyugalomban vagy krónikus oxigénterápia.
16. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll a résztvevő legjobb érdekében a részvétel, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.

Kizárási kritériumok (regisztráció):

A fent felsorolt ​​előzetes regisztrációs kizárási kritériumokon kívül a következők bármelyike ​​minősül a vizsgálatból való kizárás kritériumának:

1. A regisztrációt követő 28 napon belül bármilyen szisztémás rákellenes kezelésben (beleértve a hormonterápiát is), nem központi idegrendszeri sugárkezelésben vagy kísérleti szerben részesült, kivéve az ER-pozitív emlőrákban szenvedő résztvevőket.

2. Bármilyen korábbi rákterápiával kapcsolatos toxicitása nem szűnt meg ≤ 1-es fokozatra, a következő kivételekkel:

   1. Alopecia
   2. Neuropathia, amelynek ≤ 2-es fokozatra kell megszűnnie
   3. Menopauza tünetei.
3. Bármilyen, 2,0 cm-nél nagyobb méretű, kezeletlen agyi elváltozás, kivéve, ha a BCT-vel és a vizsgálati elnökkel megbeszélték, és jóváhagyták a regisztrációt.
4. Szisztémás kortikoszteroidok folyamatos alkalmazása az agyi metasztázisok tüneteinek szabályozására > 2 mg dexametazon (vagy azzal egyenértékű) napi teljes dózisban. Mindazonáltal a dexametazon (vagy azzal egyenértékű) krónikus, stabil dózisa ≤ 2 mg teljes napi adagot kapó betegek jogosultak lehetnek a BCT és a vizsgálati elnök megbeszélésére és jóváhagyására.
5. Bármilyen agyi elváltozás, amelyről úgy gondolják, hogy azonnali helyi kezelést igényel, beleértve (de nem kizárólagosan) az anatómiai hely elváltozását, ahol a méretnövekedés vagy az esetleges kezeléssel összefüggő ödéma kockázatot jelenthet a páciensre (pl. agytörzsi elváltozások). Azok a résztvevők, akik helyi kezelésen esnek át a kontrasztagyi MRI szűréssel azonosított ilyen elváltozások miatt, továbbra is jogosultak lehetnek a vizsgálatra a 4. regisztrációs felvételi kritériumban leírt kritériumok alapján.
6. Az átlagos QT-intervallum a Fridericia-képlet alapján korrigált szívfrekvenciával (QTcF) ≥ 450 ms egyetlen EKG-ból.
7. Erős CYP2C8 inhibitor alkalmazása az inhibitor 5 felezési idején belül, vagy erős CYP3A4 vagy CYP2C8 induktor alkalmazása 5 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt. 2 héttel a regisztráció előtt és a vizsgálati kezelés alatt kerülni kell az érzékeny CYP3A szubsztrátok használatát.
8. Kezelés botanikai készítményekkel (pl. gyógynövény-kiegészítők) és hagyományos kínai gyógyszerek, amelyek általános egészségügyi támogatásra vagy a vizsgált betegség kezelésére szolgálnak, a regisztrációt megelőző 7 napon belül.
9. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
10. Élő/élő attenuált vakcina beadása a regisztrációt megelőző 30 napon belül.

Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek, azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. A FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.