투카티닙과 펨브롤리주맙 및 트라스투주맙 병용 (TUGETHER)

포함 기준(사전 등록):

1. 연구 참여에 대한 서면 동의서를 제공했습니다.
2. 여성 또는 남성, ≥ 18세.

3. 국소 조직학적으로 확인된 HER2 양성 절제 불가능한 국소 또는 전이성 유방암. 다음과 같이 정의된 ASCO CAP 2018 지침에 따른 HER2 양성:

   1. 비율 ERBB2/중심체 ≥ 2.0 또는 평균 유전자 복제 수 ≥ 6으로 입증된 ERBB2-증폭을 사용한 ISH 테스트 또는
   2. IHC에 의한 3+ 염색.
4. PD-L1, TIL 상태 및 상관 연구의 평가를 위해 진행된 질병의 새로 얻은 생검에서 사용할 수 있는 FFPE 종양 샘플(바람직하게는 2개 블록). 새로운 생검을 얻을 수 없는 경우 등록 후 12개월 이내의 1차/전이 보관 생검(가급적 샘플 2개)이 제공될 수 있습니다.
5. 이전에 (neo) 보조제 또는 진행된 질병 설정에서 탁산, 트라스투주맙, 페르투주맙 및 항체-약물 결합체(ADC)를 투여받았어야 합니다. 항-HER2 요법의 이전 라인 수는 얼마든지 허용됩니다.
6. 마지막 전신 요법 도중 또는 이후에 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 유방암이 진행되었거나(조사자가 확인함), 마지막 전신 요법에 내성이 없습니다.
7. 연구자의 의견에 따라 기대 수명이 최소 6개월이어야 합니다.

8. 가임 여성(WOCBP) 및 가임 파트너가 있는 남성은 정보에 입각한 동의서 서명부터 프로토콜 치료의 마지막 투여 후 7개월까지 매우 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

   참고: 경구, 주사 또는 이식용 호르몬 피임약 또는 약용 IUD의 사용은 등록 전에 중단해야 합니다.

9. 치료 및 후속 조치 단계 모두에서 치료 및 예정된 방문 및 검사를 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.

포함 기준(등록):

위에 나열된 사전 등록 포함 기준 외에도 참가자는 등록 전에 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.

1. 치료 코호트를 결정하기 위해 IHC에 의해 평가된 확인된 PD-L1 양성 또는 PD-L1 음성 상태. 참고: 처음 10명의 참가자는 PD-L1 양성률에 대해 검토됩니다.
2. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태가 0 또는 1이어야 합니다.
3. RECIST v1.1로 평가할 수 있는 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.

4. 다음 중 하나가 있어야 합니다(선별 뇌 MRI 기준).

   a) 뇌 전이의 증거가 없거나 b) 즉각적인 국소 치료가 필요하지 않은 치료되지 않은 뇌 전이. RECIST 1.1 기준에 따라 측정 가능한 CNS 질환이 있거나 RECIST에 의해 측정 가능한 두개외 질환이 있거나 없는 참가자가 자격이 있습니다. 치료되지 않은 CNS 병변 > 2.0 cm 선별 MRI에서 참가자의 경우, 등록 전에 BCT 및 연구 의장과의 논의 및 승인이 필요하거나 c) 이전에 치료된 뇌 전이: i) 이전에 국소 요법으로 치료된 뇌 전이는 치료 이후 안정적일 수 있습니다. 또는 연구자의 의견에 따라 국소 요법으로 즉각적인 재치료에 대한 임상적 적응증이 없다면 이전 국소 뇌 전이 요법 이후 진행되었을 수 있습니다.

   ii) 본 연구를 위한 스크리닝 동안 수행된 초기 MRI에서 발견된 새로 식별된 병변에 대해 CNS 국소 요법으로 치료받은 참가자는 다음 기준이 충족되는 경우 적격일 수 있습니다. , 또는 (2) 정위 방사선 수술 이후의 시간이 등록 전 ≥ 7일이거나 외과적 절제 이후의 시간이 ≥ 28일입니다. (3) RECIST 1.1로 평가할 수 있는 기타 질병 부위. 있습니다.

5. 모든 CNS 치료에 대한 관련 기록은 표적 및 비표적 병변의 분류를 허용하기 위해 이용 가능해야 합니다.
6. 등록 전 4주 이내에 기록된 심초음파(ECHO) 또는 다중 게이트 획득 스캔(MUGA)으로 평가했을 때 좌심실 박출률(LVEF)이 50% 이상이어야 합니다.

7. 등록 전 7일 이내에 다음과 같이 정의된 적절한 혈액학적, 응고, 간 및 신장 기능을 가지고 있어야 합니다.

   1. 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
   2. 혈소판 수 ≥ 100 x 10^9/L
   3. 헤모글로빈 ≥ 90g/L
   4. 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 Cockcroft-Gault 공식에 의한 혈청 크레아티닌 청소율 > 40 mL/min 또는 크레아티닌 청소율 결정을 위한 24시간 소변 수집:
   5. 혈청 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 제도적 정상 상한(ULN). 알려진 길버트병의 경우, 혈청 총 빌리루빈 < 2 x ULN이 허용됩니다.
   6. 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 2.5 x 기관 ULN
   7. 국제 표준화 비율(INR) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.5 x ULN.

8. 폐경 후 상태의 증거, 또는 여성 폐경 전 참가자에 대한 음성 소변 또는 혈청 임신 검사. 외과적 불임 수술(양측 난소 절제술, 양측 난관 절제술/난관 결찰술 또는 자궁 절제술)을 받은 여성은 임신 검사가 필요하지 않습니다. 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 무월경 상태를 유지한 여성은 폐경 후로 간주됩니다. 다음과 같은 연령별 요구 사항이 적용됩니다.

   1. 50세 미만의 여성은 외인성 호르몬 치료 또는 화학 요법(둘 중 가장 최근의 것)을 중단한 후 12개월 이상 무월경 상태이고 황체형성 호르몬 및 난포 자극 호르몬을 투여받은 경우 폐경 후/비임신으로 간주됩니다. 기관의 폐경 후 범위의 호르몬 수치.
   2. b) 50세 이상의 여성은 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 12개월 이상 무월경이거나, 마지막 월경이 1년 이상이고 방사선 유발 폐경이 있거나, 화학 요법으로 유발된 경우 폐경 후로 간주됩니다. 마지막 월경 > 1년 전의 폐경.

제외 기준(사전 등록):

다음 중 어느 하나라도 본 연구의 사전 등록에서 제외되는 기준으로 간주됩니다.

1. 이전에 다음으로 치료:

   1. 등록 후 12개월 이내의 라파티닙 또는
   2. 진행이 아닌 독성으로 인해 중단되지 않는 한 등록 후 12개월 이내에 네라티닙 또는 아파티닙.
2. pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, ipilimumab, tremelimumab을 포함하되 이에 국한되지 않는 사전 항-PD-1, 항-PD-L1/L2 또는 항-CTLA4 요법.
3. 연구 치료와 생물학적으로 유사한 TKI 또는 단클론 항체 치료에 대한 이전의 중증 과민 반응.
4. 연구자가 문서화한 알려진 또는 의심되는 연수막 질환.
5. 잘 조절되지 않는(> 1/주) 전신 또는 복합 부분 발작이 있거나, CNS 지시 요법에도 불구하고 뇌 전이로 인해 명백한 신경학적 진행이 있는 경우.
6. 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 기능 분류 ≥ 3), 협심증, 심근 경색 또는 심실성 부정맥을 포함하여 임상적으로 중요하거나 조절되지 않는 심장 질환의 병력. 등록 전 6개월 이내에 알려진 심근경색 또는 불안정 협심증.

7. 중증 근무력증, 근염, 자가면역성 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 항체 증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군을 포함하되 이에 국한되지 않는 자가면역 질환 또는 면역 결핍의 활성 또는 병력 다음을 제외하고 다발성 경화증:

   1. 갑상선 대체 호르몬을 사용하는 자가면역 관련 갑상선 기능 저하증 병력이 있는 경우 자격이 있습니다.
   2. 안정적인 당뇨병이 자격이 있습니다.
   3. 습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부 증상만 있는 백반증(예: 건선성 관절염 환자 제외)는 다음 조건을 모두 충족하는 경우 자격이 있습니다.

   i) 발진은 체표면적의 < 10%를 덮어야 합니다. ii) 질병은 기준선에서 잘 통제되고 낮은 효능의 국소 코르티코스테로이드만 필요합니다. iii) 소랄렌과 자외선 A 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 이전 12개월 이내에 생물학적 제제, 경구용 칼시뉴린 억제제 또는 고효능 또는 경구 코르티코스테로이드.

8. 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV)(HIV1/2항체) 또는 활동성 B형 간염(HBsAg 반응성) 또는 C형 간염(HCV RNA[질적]).

   1. 과거 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 또는 해결된 HBV 감염(HBsAg 검사 음성 및 B형 간염 핵심 항원 항체 검사에 대한 양성 항체를 갖는 것으로 정의됨)이 있는 참가자는 자격이 있습니다.
   2. HCV 항체에 대해 양성인 참가자는 중합효소 변화 반응이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다.
9. 임신, 모유 수유 또는 임신 계획 수유 참가자는 등록 전에 모유 수유를 중단해야 합니다.
10. 와파린 또는 기타 쿠마린 유도체로 치료해야 합니다(쿠마린이 아닌 항응고제는 허용됨).
11. 알약을 삼킬 수 없거나 약물의 적절한 경구 흡수를 방해하는 중대한 위장병이 있는 경우.
12. 스테로이드 치료가 필요한 활동성 폐렴/간질성 폐 질환의 병력 또는 활동성.
13. 현재 활동성 결핵의 병력.
14. 동종 조직/고형 장기 이식을 받았습니다.
15. 조절되지 않는 고혈압(≥ 180/110), 휴식 시 호흡곤란 또는 만성 산소 요법의 병력.
16. 연구 결과를 혼란스럽게 만들거나, 전체 연구 기간 동안 참가자의 참여를 방해하거나, 참여하는 것이 참가자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 치료 또는 실험실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있는 경우, 치료 조사관의 의견.

제외 기준(등록):

위에 나열된 사전 등록 제외 기준에 추가하여 다음 중 하나가 연구 등록에서 제외 기준으로 간주됩니다.

1. ER-양성 유방암 참가자를 제외하고 등록 후 28일 이내에 전신 항암 요법(호르몬 요법 포함), 비-CNS 방사선 또는 실험적 제제로 치료를 받은 적이 있습니다.

2. 다음을 제외하고 1등급 이하로 해결되지 않은 이전 암 치료와 관련된 독성이 있는 경우:

   1. 탈모증
   2. 2등급 이하로 해결되어야 하는 신경병증
   3. 갱년기 증상.
3. BCT 및 연구 의장과 논의하고 등록 승인을 받지 않는 한 크기가 2.0cm를 초과하는 치료되지 않은 뇌 병변.
4. 덱사메타손(또는 이에 상응하는 것) 2mg을 초과하는 일일 총 용량으로 뇌 전이 증상을 조절하기 위한 전신 코르티코스테로이드를 지속적으로 사용합니다. 그러나 덱사메타손(또는 이에 상응하는 용량)을 매일 총 2mg 이하의 만성 안정 용량을 사용하는 환자는 BCT와 연구 의장의 논의 및 승인을 받을 자격이 있을 수 있습니다.
5. 크기 증가 또는 가능한 치료 관련 부종이 환자에게 위험을 초래할 수 있는 해부학적 부위의 병변(예: 뇌간 병변). 조영제 뇌 MRI 스크리닝으로 식별된 이러한 병변에 대해 국소 치료를 받는 참가자는 등록 포함 기준 4에 설명된 기준에 따라 연구에 여전히 자격이 있을 수 있습니다.
6. 프리데리시아 공식(QTcF)을 사용하여 심박수에 대해 보정된 평균 QT 간격은 단일 ECG에서 450ms 이상입니다.
7. 억제제의 5 반감기 이내에 강력한 CYP2C8 억제제를 사용하거나 연구 치료제의 첫 투여 전 5일 이내에 강력한 CYP3A4 또는 CYP2C8 유도제를 사용합니다. 민감한 CYP3A 기질의 사용은 등록 2주 전과 연구 치료 기간 동안 피해야 합니다.
8. 식물성 제제로 치료(예: 일반 건강 지원 또는 연구 중인 질병 치료를 목적으로 하는 한약 및 한약은 등록 전 7일 이내에 제출해야 합니다.
9. 전신 치료가 필요한 활동성 감염.
10. 등록 전 30일 이내에 생/약독화 생백신 투여.

참고: 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 비활성화 독감 백신이며 허용되지만 비강 내 인플루엔자 백신(예: FluMist®)는 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.