图卡替尼连同派姆单抗和曲妥珠单抗 (TUGETHER)

纳入标准（预注册）：

1. 已提供参与研究的书面知情同意书。
2. 男女不限，年龄≥18岁。

3. 局部组织学证实的 HER2 阳性不可切除的局部区域或转移性乳腺癌。 根据 ASCO CAP 2018 指南，HER2 阳性定义为：

   1. 通过 ERBB2/着丝粒比率 ≥ 2.0 或平均基因拷贝数 ≥ 6 或证明了 ERBB2 扩增的 ISH 测试
   2. IHC 染色 3+。
4. FFPE 肿瘤样本（最好是两个块）可从新获得的晚期疾病活检中获得，用于评估 PD-L1、TIL 状态和相关研究。 如果无法获得新的活检样本，则可以提供注册后 12 个月内的原发性/转移性存档活检样本（最好是两个样本）。
5. 必须先前在（新）辅助或晚期疾病环境中接受过紫杉烷、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和抗体药物偶联物 (ADC)。 任何数量的先前抗 HER2 治疗线都是可以接受的。
6. 在最后一次全身治疗期间或之后发生不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌（经研究者证实），或不能耐受最后一次全身治疗。
7. 根据研究者的意见，预期寿命至少为 6 个月。

8. 育龄妇女 (WOCBP) 和有育龄伴侣的男性必须同意从签署知情同意书到最后一剂方案治疗后 7 个月使用高效避孕措施。

   注意：使用口服、注射或植入激素避孕药或含药宫内节育器必须在注册前停止。

9. 愿意并能够在研究期间遵守方案，包括在治疗和随访阶段接受治疗以及安排的访问和检查。

纳入标准（注册）：

除了上述列出的预注册入选标准外，参与者在注册前还必须满足以下所有条件：

1. 通过 IHC 评估确认的 PD-L1 阳性或 PD-L1 阴性状态以确定治疗队列。 注意：将对前 10 名参与者的 PD-L1 阳性率进行审查
2. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 或 1。
3. 具有可通过 RECIST v1.1 评估的可测量疾病。

4. 必须具有以下之一（基于筛查脑部 MRI）：

   a) 没有脑转移的证据或 b) 未经治疗的脑转移不需要立即进行局部治疗。 根据 RECIST 1.1 标准患有 CNS 可测量疾病的参与者，无论是否患有 RECIST 可测量的颅外疾病，都符合条件。 对于筛查 MRI 中 CNS 病灶 > 2.0 cm 且未经治疗的参与者，注册前需要与 BCT 和研究主席讨论并获得其批准，或者 c) 先前治疗过的脑转移：i) 先前接受过局部治疗的脑转移可能在治疗后稳定或者自先前的局部脑转移治疗以来可能已经取得进展，前提是研究者认为没有临床迹象表明需要立即重新进行局部治疗。

   ii) 如果满足以下标准，则在本研究筛选期间进行的初始 MRI 上发现的新发现病变接受 CNS 局部治疗的参与者可能符合条件：(1) 自全脑放射治疗 (WBRT) 以来的时间在注册前≥ 21 天，或 (2) 自立体定向放射外科手术以来的时间在登记前≥ 7 天，或自手术切除以来的时间≥ 28 天 (3) RECIST 1.1 可评估的其他疾病部位。 存在。

5. 必须提供任何 CNS 治疗的相关记录，以便对目标和非目标病变进行分类。
6. 在注册前 4 周内通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA) 评估的左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%。

7. 注册前 7 天内具有足够的血液学、凝血、肝和肾功能，定义为：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
   2. 血小板计数 ≥ 100 x 10^9/L
   3. 血红蛋白 ≥ 90 克/升
   4. 肌酐≤ 1.5 x ULN 或血清肌酐清除率 > 40 mL/min，通过 Cockcroft-Gault 公式或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率：
   5. 血清总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 在已知的吉尔伯特病的情况下，允许血清总胆红素 < 2 x ULN
   6. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 机构 ULN，除非存在肝转移，在这种情况下必须 ≤ 5 x ULN
   7. 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN，除非服用已知会改变 INR 和 aPTT 的药物（注意：禁止使用华法林和其他香豆素衍生物）。

8. 女性绝经前参与者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术/输卵管结扎术或子宫切除术）的女性不需要进行妊娠试验。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

   1. 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗或化疗（以最近者为准）后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们有促黄体激素和卵泡刺激素，则将被视为绝经后/不育该机构的绝经后激素水平。
   2. b) ≥ 50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间、末次月经 > 1 年前的放射诱发绝经或化疗诱发的绝经，则被视为绝经后最后一次月经 > 1 年前的更年期。

排除标准（预注册）：

以下任何一项都被视为排除预注册研究的标准：

1. 以前接受过：

   1. 注册后 12 个月内的拉帕替尼或
   2. 注册后 12 个月内来那替尼或阿法替尼，除非因毒性而非进展而停药。
2. 先前的抗 PD-1、抗 PD-L1/L2 或抗 CTLA4 治疗，包括但不限于：pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、durvalumab、avelumab、ipilimumab、tremelimumab。
3. 以前对 TKI 或单克隆抗体治疗的严重超敏反应，在生物学上与研究治疗相似。
4. 研究者记录的已知或疑似软脑膜疾病。
5. 控制不佳（> 1/周）全身性或复杂部分性癫痫发作，或尽管进行了 CNS 定向治疗，但由于脑转移而出现明显的神经系统进展。
6. 有临床意义或不受控制的心脏病史，包括充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分类≥3）、心绞痛、心肌梗塞或室性心律失常。 注册前6个月内已知有心肌梗塞或不稳定型心绞痛。

7. 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林巴利综合征，或多发性硬化症，但以下情况除外：

   1. 使用甲状腺替代激素的自身免疫相关甲状腺功能减退症的病史符合条件
   2. 稳定的糖尿病有资格
   3. 湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白斑（例如 银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格：

   i) 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积 ii) 疾病在基线时得到很好的控制，只需要低效局部皮质类固醇 iii) 没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇的基础病症的急性恶化，在过去 12 个月内使用过生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇。

8. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV1/2 抗体）或活动性乙型肝炎病毒（HBsAg 反应性）或丙型肝炎病毒（HCV RNA [定性]）。

   1. 过去曾感染乙型肝炎病毒 (HBV) 或已解决 HBV 感染（定义为 HBsAg 检测阴性且乙型肝炎核心抗原抗体检测阳性）的参与者符合资格
   2. 只有当聚合酶变化反应对 HCV RNA 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的参与者才有资格参加。
9. 怀孕、哺乳或计划怀孕；哺乳期参与者必须在注册前停止母乳喂养。
10. 需要用华法林或其他香豆素衍生物治疗（允许使用非香豆素抗凝剂）。
11. 无法吞服药片或患有严重的胃肠道疾病，这会妨碍药物的充分口服吸收。
12. 需要用类固醇治疗的活动性肺炎/间质性肺病史或活动性肺炎/间质性肺病。
13. 目前有活动性结核病史。
14. 进行过同种异体组织/实体器官移植。
15. 未控制的高血压病史（≥ 180/110）、静息时呼吸困难或长期接受氧气治疗。
16. 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或不符合参与者的最佳参与利益，在治疗研究者看来。

排除标准（注册）：

除了上面列出的注册前排除标准外，以下任何一项都被视为排除注册研究的标准：

1. 在注册后 28 天内接受过任何全身抗癌疗法（包括激素疗法）、非中枢神经系统放射疗法或实验药物的治疗，ER 阳性乳腺癌参与者除外。

2. 有任何与既往癌症治疗相关的毒性尚未解决 ≤ 1 级，但以下情况除外：

   1. 脱发
   2. 神经病，必须解决 ≤ 2 级
   3. 更年期症状。
3. 任何未经治疗的脑部病变> 2.0 cm，除非与 BCT 和研究主席讨论并批准注册。
4. 持续使用全身性皮质类固醇来控制脑转移症状，每日总剂量 > 2 mg 地塞米松（或等效物）。 但是，每日总剂量≤ 2 mg 地塞米松（或等效物）的慢性稳定剂量患者可能符合 BCT 和研究主席的讨论和批准条件。
5. 任何被认为需要立即进行局部治疗的脑部病变，包括（但不限于）解剖部位的病变，其大小增加或可能与治疗相关的水肿可能会给患者带来风险（例如， 脑干病变）。 根据登记纳入标准 4 中描述的标准，对通过筛查对比脑 MRI 确定的此类病变进行局部治疗的参与者可能仍然有资格参加研究。
6. 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 从单个 ECG ≥ 450 ms 校正心率的平均 QT 间期。
7. 在抑制剂的 5 个半衰期内使用强 CYP2C8 抑制剂，或在研究治疗首次给药前 5 天内使用强 CYP3A4 或 CYP2C8 诱导剂。 在注册前 2 周和研究治疗期间应避免使用敏感的 CYP3A 底物。
8. 用植物制剂治疗（例如 草药补充剂）和传统中药，用于一般健康支持或治疗研究中的疾病，注册前 7 天内。
9. 需要全身治疗的活动性感染。
10. 在注册前 30 天内接种活/减毒活疫苗。

注意：注射用季节性流感疫苗通常是灭活流感疫苗，可以使用，但鼻内流感疫苗（例如鼻内流感疫苗） FluMist®) 是减毒活疫苗，不允许使用。