Tucatinib razem z pembrolizumabem i trastuzumabem (TUGETHER)

Kryteria włączenia (rejestracja wstępna):

1. Wyraził pisemną, świadomą zgodę na udział w badaniu.
2. Kobieta lub mężczyzna, wiek ≥ 18 lat.

3. Miejscowy, potwierdzony histologicznie HER2-dodatni, nieoperacyjny rak piersi lokoregionalny lub z przerzutami. HER2-dodatni zgodnie z wytycznymi ASCO CAP 2018 zdefiniowany jako:

   1. Badanie ISH z amplifikacją ERBB2, na co wskazuje stosunek ERBB2/centromery ≥ 2,0 lub średnia liczba kopii genu ≥ 6 LUB
   2. Barwienie 3+ metodą IHC.
4. Próbki guza FFPE (najlepiej dwa bloki) dostępne z nowo uzyskanych biopsji zaawansowanej choroby do oceny statusu PD-L1, TIL i badań korelacyjnych. Jeśli nie można uzyskać nowych biopsji, można dostarczyć archiwalne biopsje pierwotne/przerzutowe (najlepiej dwie próbki) w ciągu 12 miesięcy od rejestracji.
5. Musi otrzymać wcześniej taksan, trastuzumab, pertuzumab i koniugat przeciwciało-lek (ADC) w ramach leczenia (neo)adiuwantowego lub zaawansowanej choroby. Dopuszczalna jest dowolna liczba wcześniejszych linii terapii anty-HER2.
6. u pacjenta wystąpiła progresja nieresekcyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi w trakcie lub po ostatniej terapii systemowej (co zostało potwierdzone przez badacza) lub nietolerancja ostatniej terapii systemowej.
7. Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy, w opinii badacza.

8. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) oraz mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki protokołu leczenia.

   Uwaga: Przed rejestracją należy zaprzestać stosowania doustnych, wstrzykiwanych lub implantowanych hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub leczniczych wkładek domacicznych.

9. Chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań zarówno w fazie leczenia, jak i obserwacji.

Kryteria włączenia (rejestracja):

Oprócz wymienionych powyżej kryteriów włączenia do rejestracji wstępnej, przed rejestracją uczestnicy muszą spełnić wszystkie następujące kryteria:

1. Potwierdzony status PD-L1 dodatni lub PD-L1 ujemny oceniany przez IHC w celu określenia kohorty leczenia. Uwaga: pierwszych 10 uczestników zostanie poddanych przeglądowi pod kątem odsetka pozytywnych wyników testu PD-L1
2. Mieć status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.
3. Mieć mierzalną chorobę, którą można ocenić za pomocą RECIST v1.1.

4. Musi mieć jedno z poniższych (na podstawie badań przesiewowych MRI mózgu):

   a) Brak przerzutów do mózgu LUB b) Nieleczone przerzuty do mózgu, które nie wymagają natychmiastowej terapii miejscowej. Kwalifikują się uczestnicy z mierzalną chorobą OUN według kryteriów RECIST 1.1, z lub bez mierzalnej choroby pozaczaszkowej według RECIST. W przypadku uczestników z nieleczonymi zmianami w OUN > 2,0 cm w przesiewowym badaniu MRI przed rejestracją wymagana jest dyskusja i zgoda BCT i kierownika badania LUB c) Wcześniej leczone przerzuty do mózgu: i) Przerzuty do mózgu wcześniej leczone terapią miejscową mogą być stabilne od czasu leczenia lub mogło dojść do progresji od czasu wcześniejszego miejscowego leczenia przerzutów do mózgu, pod warunkiem, że w opinii badacza nie ma klinicznych wskazań do natychmiastowego ponownego leczenia terapią miejscową.

   ii) Uczestnicy leczeni miejscową terapią OUN z powodu nowo zidentyfikowanych zmian stwierdzonych podczas wstępnego rezonansu magnetycznego wykonanego podczas badań przesiewowych do tego badania mogą się kwalifikować, jeśli spełnione są następujące kryteria: (1) Czas od radioterapii całego mózgu (WBRT) wynosi ≥ 21 dni przed rejestracją lub (2) Czas od radiochirurgii stereotaktycznej wynosi ≥ 7 dni przed rejestracją lub czas od resekcji chirurgicznej wynosi ≥ 28 dni (3) Inne umiejscowienie choroby możliwe do oceny na podstawie kryteriów RECIST 1.1. są obecni.

5. Aby umożliwić klasyfikację zmian docelowych i niedocelowych, muszą być dostępne odpowiednie zapisy każdego leczenia OUN.
6. Mieć udokumentowaną frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 50%, ocenioną za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub scyntygrafii wielobramkowej (MUGA) w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.

7. Mieć odpowiednią funkcję hematologiczną, koagulacyjną, wątrobową i nerkową w ciągu 7 dni przed rejestracją, zgodnie z definicją:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   2. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l
   3. Hemoglobina ≥ 90 g/l
   4. Kreatynina ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny w surowicy > 40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie dobowej zbiórki moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:
   5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN). W przypadku rozpoznanej choroby Gilberta dopuszczalne jest stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 2 x GGN
   6. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi wynosić ≤ 5 x GGN
   7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że przyjmuje się leki, o których wiadomo, że zmieniają INR i aPTT (Uwaga: Warfaryna i inne pochodne kumaryny są zabronione).

8. Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w przypadku kobiet przed menopauzą. Kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodów/podwiązanie jajowodów lub histerektomia) nie wymagają testu ciążowego. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

   1. Kobiety w wieku < 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie/niepłodne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania egzogennej terapii hormonalnej lub chemioterapii (w zależności od tego, co nastąpiło ostatnio) oraz jeśli mają hormon luteinizujący i leki folikulotropowe. poziom hormonów w okresie pomenopauzalnym dla danej instytucji.
   2. b) Kobiety w wieku ≥ 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkowały przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu lub miały wywołaną chemioterapią menopauza z ostatnią miesiączką > 1 rok temu.

Kryteria wykluczenia (wstępna rejestracja):

Każde z poniższych kryteriów jest uważane za kryterium wykluczenia z rejestracji wstępnej do badania:

1. Wcześniej leczony:

   1. Lapatynib w ciągu 12 miesięcy od rejestracji LUB
   2. Neratynib lub afatynib w ciągu 12 miesięcy od rejestracji, chyba że przerwano z powodu toksyczności, a nie progresji.
2. Wcześniejsza terapia anty-PD-1, anty-PD-L1/L2 lub anty-CTLA4, w tym między innymi: pembrolizumab, niwolumab, atezolizumab, durwalumab, awelumab, ipilimumab, tremelimumab.
3. Wcześniejsza ciężka reakcja nadwrażliwości na leczenie TKI lub przeciwciałem monoklonalnym, która jest biologicznie podobna do leczenia badanego.
4. Znana lub podejrzewana choroba opon mózgowych udokumentowana przez badacza.
5. Mają źle kontrolowane (> 1/tydzień) uogólnione lub złożone napady częściowe lub wykazują progresję neurologiczną z powodu przerzutów do mózgu pomimo terapii ukierunkowanej na OUN.
6. Klinicznie istotna lub niekontrolowana choroba serca w wywiadzie, w tym zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa ≥ 3 według New York Heart Association), dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego lub arytmia komorowa. Znany zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.

7. Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

   1. Kwalifikują się osoby z historią niedoczynności tarczycy o podłożu autoimmunologicznym, które przyjmują hormon zastępczy tarczycy
   2. Kwalifikują się stabilna cukrzyca
   3. Wyprysk, łuszczyca, liszaj pospolity przewlekły lub bielactwo tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się pod warunkiem spełnienia WSZYSTKICH poniższych warunków:

   i) Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała ii) Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej mocy iii) Brak występowania ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leki biologiczne, doustne inhibitory kalcyneuryny lub silne lub doustne kortykosteroidy w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

8. Znany ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV1/2) lub aktywne zapalenie wątroby typu B (reaktywne z HBsAg) lub zapalenie wątroby typu C (HCV RNA [jakościowo]).

   1. Kwalifikują się uczestnicy z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B)
   2. Uczestnicy z wynikiem pozytywnym na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja zmiany polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
9. Ciąża, karmienie piersią lub planowanie ciąży; karmiące piersią uczestniczki muszą przerwać karmienie piersią przed rejestracją.
10. Wymagają leczenia warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny (antykoagulanty inne niż kumaryna są dozwolone).
11. Nie jest w stanie połykać tabletek lub ma poważną chorobę żołądkowo-jelitową, która uniemożliwia odpowiednie doustne wchłanianie leków.
12. Historia lub czynne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc wymagająca leczenia steroidami.
13. Historia aktualnej czynnej gruźlicy.
14. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
15. Historia niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego (≥ 180/110), duszności spoczynkowej lub przewlekłej terapii tlenowej.
16. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.

Kryteria wykluczenia (rejestracja):

Oprócz wymienionych powyżej kryteriów wykluczenia z rejestracji wstępnej, za kryterium wykluczenia z rejestracji do badania uważa się dowolne z poniższych kryteriów:

1. Otrzymały jakąkolwiek ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (w tym terapię hormonalną), promieniowanie niezwiązane z ośrodkowym układem nerwowym lub środek eksperymentalny w ciągu 28 dni od rejestracji, z wyjątkiem uczestników z rakiem piersi ER-dodatnim.

2. Mają jakąkolwiek toksyczność związaną z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi, która nie ustąpiła do stopnia ≤ 1, z następującymi wyjątkami:

   1. łysienie
   2. Neuropatia, która musiała ustąpić do stopnia ≤ 2
   3. Objawy menopauzy.
3. Wszelkie nieleczone zmiany w mózgu o wielkości > 2,0 cm, o ile nie zostały omówione z BCT i kierownikiem badania i nie wydano zgody na rejestrację.
4. Ciągłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w celu opanowania objawów przerzutów do mózgu w całkowitej dawce dobowej > 2 mg deksametazonu (lub równoważnej). Jednak pacjenci otrzymujący przewlekle stabilną dawkę ≤ 2 mg deksametazonu (lub jego odpowiednika) na dobę mogą kwalifikować się do badania po omówieniu i zatwierdzeniu przez BCT i kierownika badania.
5. Wszelkie zmiany w mózgu, które mogą wymagać natychmiastowej terapii miejscowej, w tym (między innymi) zmiany w miejscach anatomicznych, których powiększenie lub możliwy obrzęk związany z leczeniem mogą stanowić zagrożenie dla pacjenta (np. uszkodzenia pnia mózgu). Uczestnicy, którzy przeszli leczenie miejscowe z powodu takich zmian stwierdzonych za pomocą przesiewowego rezonansu magnetycznego mózgu z kontrastem, mogą nadal kwalifikować się do badania w oparciu o kryteria opisane w Kryteriach włączenia do rejestracji 4.
6. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥ 450 ms z pojedynczego EKG.
7. Zastosowanie silnego inhibitora CYP2C8 w ciągu 5 okresów półtrwania inhibitora lub silnego induktora CYP3A4 lub CYP2C8 w ciągu 5 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Należy unikać stosowania wrażliwych substratów CYP3A na 2 tygodnie przed rejestracją i podczas leczenia badanego leku.
8. Leczenie preparatami roślinnymi (np. suplementy ziołowe) oraz tradycyjnych leków chińskich, przeznaczonych do ogólnego wspomagania zdrowia lub leczenia badanej choroby, w ciągu 7 dni przed rejestracją.
9. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
10. Podanie szczepionki żywej/żywej atenuowanej w ciągu 30 dni przed rejestracją.

Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone, jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.