Tukatinibi yhdessä pembrolitsumabin ja trastutsumabin kanssa (TUGETHER)

Osallistumiskriteerit (ennakkoilmoittautuminen):

1. On antanut kirjallisen, tietoon perustuvan suostumuksen osallistua tutkimukseen.
2. Nainen tai mies, ikä ≥ 18 vuotta.

3. Paikallinen histologisesti varmistettu HER2-positiivinen ei-leikkauksellinen loko-alueellinen tai metastaattinen rintasyöpä. HER2-positiivinen ASCO CAP 2018 -ohjeiden mukaan:

   1. ISH-testaus ERBB2-amplifikaatiolla, mikä osoitetaan suhteella ERBB2/sentromeerit ≥ 2,0 tai keskimääräinen geenikopioluku ≥ 6 TAI
   2. 3+ värjäys IHC:llä.
4. FFPE-kasvainnäytteet (mieluiten kaksi lohkoa), jotka ovat saatavilla äskettäin saaduista edenneen taudin biopsioista PD-L1:n, TIL:ien tilan ja korrelatiivisen tutkimuksen arvioimiseksi. Jos uusia biopsioita ei saada, primaariset/metastaattiset arkistoidut biopsiat (mieluiten kaksi näytettä) voidaan toimittaa 12 kuukauden sisällä rekisteröinnistä.
5. Hänen on täytynyt saada aiemmin taksaania, trastutsumabia, pertutsumabia ja vasta-aine-lääkekonjugaattia (ADC) joko (neo)adjuvantti- tai pitkälle edenneen sairauden yhteydessä. Mikä tahansa määrä aikaisempia anti-HER2-hoitolinjoja on hyväksyttävissä.
6. sinulla on ei-leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen rintasyöpä eteneminen viimeisen systeemisen hoidon aikana tai sen jälkeen (tutkijan vahvistamana) tai olet sietämätön viimeiselle systeemiselle hoidolle.
7. Elinajanodote on tutkijan mielestä vähintään 6 kuukautta.

8. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 7 kuukauden ajan viimeisen protokollahoidon annoksen jälkeen.

   Huomautus: Hormonaalisten ehkäisyvälineiden, injektio- tai implanttivalmisteiden tai lääkekierukan käyttö on lopetettava ennen rekisteröintiä.

9. Haluaa ja pystyä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset sekä hoito- että seurantavaiheen aikana.

Osallistumiskriteerit (rekisteröinti):

Yllä lueteltujen ennakkoilmoittautumiskriteerien lisäksi osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit ennen ilmoittautumista:

1. Vahvistettu PD-L1-positiivinen tai PD-L1-negatiivinen tila, jonka IHC arvioi hoitokohortin määrittämiseksi. Huomautus: ensimmäisten 10 osallistujan PD-L1-positiivisuus arvioidaan
2. Itäisen onkologiaryhmän (ECOG) suorituskyvyn tila on 0 tai 1.
3. Mitattavissa oleva sairaus voidaan arvioida RECIST v1.1:n avulla.

4. Sinulla on oltava jokin seuraavista (aivojen MRI-seulonnan perusteella):

   a) Ei todisteita aivometastaaseista TAI b) Hoitamattomat aivometastaasit, jotka eivät tarvitse välitöntä paikallista hoitoa. Osallistujat, joilla on RECIST 1.1 -kriteerin mukaan mitattavissa oleva keskushermostosairaus, joilla on RECISTin mukaan mitattavissa oleva kallonulkoinen sairaus tai ei, ovat kelpoisia. Osallistujilta, joilla on hoitamattomia keskushermostovaurioita > 2,0 cm seulonta-MRI:ssä, keskustelu BCT:n ja tutkimusjohtajan kanssa ja niiden hyväksyntä vaaditaan ennen rekisteröintiä TAI c) Aiemmin hoidetut aivoetäpesäkkeet: i) Aivojen etäpesäkkeet, joita on aiemmin hoidettu paikallisella hoidolla, voivat joko olla stabiileja hoidon jälkeen tai se voi olla edennyt aikaisemman paikallisen aivometastaasihoidon jälkeen, edellyttäen, että tutkijan mielestä ei ole kliinistä aihetta välittömään uudelleenhoitoon paikallisella hoidolla.

   ii) Osallistujat, joita hoidetaan keskushermoston paikallisella hoidolla äskettäin tunnistettujen leesioiden vuoksi, jotka on löydetty tämän tutkimuksen seulonnan aikana tehdyssä alkuperäisessä magneettikuvauksessa, voivat olla kelvollisia, jos seuraavat kriteerit täyttyvät: (1) Kokoaivojen sädehoidosta (WBRT) kulunut aika on ≥ 21 päivää ennen rekisteröintiä tai (2) Aika stereotaktisesta radiokirurgiasta on ≥ 7 päivää ennen rekisteröintiä tai aika kirurgisesta resektiosta on ≥ 28 päivää (3) Muut RECISTin arvioitavat sairauskohdat 1.1. ovat läsnä.

5. Asiaankuuluvat tiedot kaikista keskushermostohoidoista on oltava saatavilla, jotta kohde- ja ei-kohdevauriot voidaan luokitella.
6. Varmista, että vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on ≥ 50 % määritettynä sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA) mitattuna 4 viikon sisällä ennen rekisteröintiä.

7. Sinulla on oltava riittävät hematologiset, hyytymis-, maksa- ja munuaistoiminnot 7 päivän sisällä ennen rekisteröintiä seuraavasti:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   2. Verihiutalemäärä ≥ 100 x 10^9/l
   3. Hemoglobiini ≥ 90 g/l
   4. Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai seerumin kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi:
   5. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Jos Gilbertin tauti tunnetaan, seerumin kokonaisbilirubiiniarvo < 2 x ULN sallitaan
   6. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x laitoksen ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN
   7. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, ellei lääkitys ole muuttanut INR:ää ja aPTT:tä (Huomaa: Varfariini ja muut kumariinijohdannaiset ovat kiellettyjä).

8. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti premenopausaalisille naisille. Naiset, joille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia/munanjohtimen ligaatio tai kohdunpoisto), eivät vaadi raskaustestiä. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet amenorreasta 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

   1. Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi/hedelmättömäksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen tai kemoterapian lopettamisen jälkeen (sen mukaan, kumpi on viimeisin) ja jos heillä on luteinisoivaa hormonia ja follikkelia stimuloivaa hormonitasot postmenopausaalisella alueella.
   2. b) ≥ 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut kuukautisia yli 12 kuukautta kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten tai he ovat saaneet kemoterapiaa vaihdevuodet, joissa viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten.

Poissulkemiskriteerit (ennakkoilmoittautuminen):

Jompikumpi seuraavista katsotaan tutkimukseen ennakkorekisteröinnin ulkopuolelle jättämiselle:

1. Aiemmin hoidettu:

   1. Lapatinibi 12 kuukauden sisällä rekisteröinnistä TAI
   2. Neratinibi tai afatinibi 12 kuukauden kuluessa rekisteröinnistä, ellei sitä ole lopetettu toksisuuden eikä etenemisen vuoksi.
2. Aiempi anti-PD-1-, anti-PD-L1/L2- tai anti-CTLA4-hoito, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: pembrolitsumabi, nivolumabi, atetsolitsumabi, durvalumabi, avelumabi, ipilimumabi, tremelimumabi.
3. Aikaisempi vakava yliherkkyysreaktio TKI- tai monoklonaalisella vasta-ainehoidolla, joka on biologisesti samanlainen kuin tutkimushoidot.
4. Tunnettu tai epäilty leptomeningeaalinen sairaus tutkijan dokumentoimana.
5. Sinulla on huonosti hallinnassa (> 1/viikko) yleistyneitä tai monimutkaisia ​​osittaisia ​​kohtauksia tai ilmeinen neurologinen eteneminen aivometastaasien vuoksi keskushermostoon suunnatusta hoidosta huolimatta.
6. Aiemmin kliinisesti merkittävä tai hallitsematon sydänsairaus, mukaan lukien kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus ≥ 3), angina pectoris, sydäninfarkti tai kammiorytmihäiriö. Sinulla on ollut sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä.

7. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien mutta ei rajoittuen myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

   1. Kilpirauhasenkorvaushormonihoitoa saavat autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ovat kelvollisia
   2. Vakaa diabetes mellitus ovat kelvollisia
   3. Ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, jolla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois, jos KAIKKI seuraavat ehdot täyttyvät:

   i) ihottuman tulee peittää < 10 % kehon pinta-alasta ii) Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja iii) Ei esiinny akuutteja pahenemisvaiheita taustalla olevasta sairaudesta, joka vaatii psoraleenia sekä ultravioletti A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja viimeisten 12 kuukauden aikana.

8. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV1/2-vasta-aineet) tai aktiivinen hepatiitti B (HBsAg-reaktiivinen) tai C-hepatiitti (HCV-RNA [laadullinen]).

   1. Osallistujat, joilla on aiempi hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritellyllä on negatiivinen HBsAg-testi ja positiivinen vasta-aine hepatiitti B -ydinantigeenivasta-ainetestille) ovat kelvollisia.
   2. HCV-vasta-ainepositiiviset osallistujat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasimuutosreaktio on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen.
9. Raskaana oleva, imettävä tai raskautta suunnitteleva; imettävien osallistujien tulee lopettaa imetys ennen ilmoittautumista.
10. Edellyttää hoitoa varfariinilla tai muilla kumariinijohdannaisilla (ei-kumariiniantikoagulantit ovat sallittuja).
11. Ei pysty nielemään pillereitä tai hänellä on merkittävä maha-suolikanavan sairaus, joka estäisi lääkkeiden riittävän oraalisen imeytymisen.
12. Aiempi tai aktiivinen pneumoniitti/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaatii steroidihoitoa.
13. Nykyisen aktiivisen tuberkuloosin historia.
14. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
15. Aiemmin hallitsematon verenpainetauti (≥ 180/110), hengenahdistus levossa tai krooninen happihoito.
16. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole osallistujan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.

Poissulkemiskriteerit (rekisteröinti):

Yllä lueteltujen ennakkorekisteröinnin poissulkemiskriteerien lisäksi mitä tahansa seuraavista katsotaan tutkimukseen rekisteröinnin poissulkemisperusteiksi:

1. on saanut hoitoa millä tahansa systeemisellä syövän vastaisella hoidolla (mukaan lukien hormonihoito), ei-CNS-säteilyllä tai kokeellisella lääkkeellä 28 päivän kuluessa rekisteröinnistä, paitsi osallistujat, joilla on ER-positiivinen rintasyöpä.

2. Onko sinulla aiempiin syöpähoitoihin liittyvää toksisuutta, joka ei ole parantunut ≤ asteeseen 1 seuraavin poikkeuksin:

   1. Hiustenlähtö
   2. Neuropatia, jonka on täytynyt hävitä ≤ asteeseen 2
   3. Vaihdevuosien oireet.
3. Kaikki käsittelemättömät aivovauriot, joiden koko on > 2,0 cm, ellei niistä ole keskusteltu BCT:n ja tutkimusjohtajan kanssa ja ellei rekisteröintiä ole annettu.
4. Jatkuva systeemisten kortikosteroidien käyttö aivometastaasien oireiden hallintaan yli 2 mg:n deksametasonin (tai vastaavan) vuorokausiannoksella. Potilaat, jotka saavat deksametasonin (tai vastaavan) kroonisen vakaan annoksen ≤ 2 mg päivässä, voivat kuitenkin olla kelvollisia BCT:n ja tutkimusjohtajan keskustelemalla ja hyväksymällä.
5. Kaikki aivovauriot, joiden uskotaan vaativan välitöntä paikallista hoitoa, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) anatomisen kohdan vaurio, jossa koon kasvu tai mahdollinen hoitoon liittyvä turvotus voi aiheuttaa riskin potilaalle (esim. aivorungon vauriot). Osallistujat, joille tehdään paikallista hoitoa tällaisten seulonta-aivojen MRI-tutkimuksella havaittujen leesioiden vuoksi, voivat silti olla kelvollisia tutkimukseen kohdassa Rekisteröintikriteerit 4 kuvattujen kriteerien perusteella.
6. Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥ 450 ms yhdestä EKG:stä.
7. Vahvan CYP2C8-estäjän käyttö 5 inhibiittorin puoliintumisajan sisällä tai vahvan CYP3A4- tai CYP2C8-induktori 5 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Herkkien CYP3A-substraattien käyttöä tulee välttää 2 viikkoa ennen rekisteröintiä ja tutkimushoidon aikana.
8. Hoito kasvitieteellisillä valmisteilla (esim. yrttilisät) ja perinteiset kiinalaiset lääkkeet, jotka on tarkoitettu yleiseen terveydenhuoltoon tai tutkittavan sairauden hoitoon, 7 päivää ennen rekisteröitymistä.
9. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
10. Elävän/elävän heikennetyn rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.

Huomautus: Injektiokäyttöiset kausi-influenssarokotteet ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja, mutta nenänsisäiset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.