Тукатиниб вместе с пембролизумабом и трастузумабом (TUGETHER)

Критерии включения (предварительная регистрация):

1. Дал письменное информированное согласие на участие в исследовании.
2. Женщина или мужчина, возраст ≥ 18 лет.

3. Локальный гистологически подтвержденный HER2-положительный нерезектабельный местно-регионарный или метастатический рак молочной железы. HER2-позитивный в соответствии с рекомендациями ASCO CAP 2018 определяется как:

   1. Тестирование ISH с амплификацией ERBB2, о чем свидетельствует соотношение ERBB2/центромеры ≥ 2,0 или среднее число копий гена ≥ 6 ИЛИ
   2. 3+ окрашивание методом ИГХ.
4. Образцы опухоли FFPE (предпочтительно два блока), полученные из недавно полученных биопсий запущенного заболевания, для оценки статуса PD-L1, TIL и корреляционного исследования. Если новые биопсии недоступны, могут быть предоставлены первичные/метастатические архивные биопсии (предпочтительно два образца) в течение 12 месяцев после регистрации.
5. Должен ранее получать таксан, трастузумаб, пертузумаб и конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC) либо в (нео) адъювантной терапии, либо в условиях запущенного заболевания. Допустимо любое количество предшествующих линий анти-HER2-терапии.
6. Прогрессирование нерезектабельного местно-распространенного или метастатического рака молочной железы во время или после последней системной терапии (подтверждено исследователем) или непереносимость последней системной терапии.
7. Иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 6 месяцев, по мнению следователя.

8. Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции с момента подписания информированного согласия до 7 месяцев после последней дозы протокольного лечения.

   Примечание. Использование пероральных, инъекционных или имплантируемых гормональных контрацептивов или медикаментозных ВМС должно быть прекращено до регистрации.

9. Желание и способность соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и осмотры как на этапе лечения, так и на этапах последующего наблюдения.

Критерии включения (регистрация):

В дополнение к перечисленным выше критериям включения перед регистрацией участники должны выполнить все следующие критерии перед регистрацией:

1. Подтвержденный положительный статус PD-L1 или отрицательный статус PD-L1, оцененный IHC для определения когорты лечения. Примечание: первые 10 участников будут проверены на предмет положительности PD-L1.
2. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
3. Иметь поддающееся измерению заболевание, которое можно оценить по RECIST v1.1.

4. Должен иметь одно из следующего (на основе скрининга МРТ головного мозга):

   а) Отсутствие признаков метастазов в головной мозг ИЛИ б) Метастазы в головной мозг без лечения, не требующие немедленной местной терапии. Участники с поддающимся измерению заболеванием ЦНС по критериям RECIST 1.1, с поддающимся измерению экстракраниальным заболеванием по RECIST или без него имеют право на участие. Для участников с нелечеными поражениями ЦНС > 2,0 см при скрининговой МРТ перед регистрацией требуется обсуждение и одобрение BCT и председателя исследования ИЛИ c) Ранее леченные метастазы в головной мозг: i) метастазы в головной мозг, ранее леченные местной терапией, могут быть либо стабильными после лечения или может прогрессировать после предшествующей локальной терапии метастазов в головной мозг, при условии, что, по мнению исследователя, нет клинических показаний для немедленного повторного лечения местной терапией.

   ii) Участники, получавшие локальную терапию ЦНС по поводу недавно выявленных поражений, обнаруженных при начальной МРТ, выполненной во время скрининга для этого исследования, могут иметь право на участие, если выполняются следующие критерии: (1) Время после лучевой терапии всего мозга (WBRT) составляет ≥ 21 дня до регистрации. или (2) Время после стереотаксической радиохирургии ≥ 7 дней до регистрации, или время после хирургической резекции ≥ 28 дней (3) Другие локализации заболевания, подлежащие оценке по RECIST 1.1. присутствуют.

5. Должны быть доступны соответствующие записи о любом лечении ЦНС, чтобы можно было классифицировать целевые и нецелевые поражения.
6. Иметь фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по оценке эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным стробированием (MUGA), зарегистрированного в течение 4 недель до регистрации.

7. Иметь адекватные гематологические, коагуляционные, печеночные и почечные функции в течение 7 дней до регистрации, что определяется как:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л
   2. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л
   3. Гемоглобин ≥ 90 г/л
   4. Креатинин ≤ 1,5 x ВГН или клиренс креатинина сыворотки > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или по данным сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина:
   5. Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). В случае известной болезни Жильбера допускается уровень общего билирубина в сыворотке < 2 x ULN.
   6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН учреждения, если нет метастазов в печень, и в этом случае она должна быть ≤ 5 x ВГН
   7. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, за исключением случаев применения лекарств, которые, как известно, изменяют МНО и аЧТВ (Примечание: варфарин и другие производные кумарина запрещены).

8. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщинам, перенесшим хирургическую стерилизацию (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия/перевязка маточных труб или гистерэктомия), тест на беременность не требуется. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

   1. Женщины в возрасте < 50 лет будут считаться постменопаузальными/нефертильными, если у них аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения или химиотерапии (в зависимости от того, что было последним) и если у них есть лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующие препараты. уровень гормонов в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
   2. b) Женщины в возрасте ≥ 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад или была индуцированная химиотерапией менопауза с последней менструацией > 1 года назад.

Критерии исключения (предварительная регистрация):

Любое из следующего рассматривается как критерий исключения из предварительной регистрации на исследование:

1. Раньше лечили:

   1. Лапатиниб в течение 12 месяцев после регистрации ИЛИ
   2. Нератиниб или афатиниб в течение 12 месяцев после регистрации, если только лечение не было прекращено из-за токсичности, а не прогрессирования заболевания.
2. Предыдущая терапия анти-PD-1, анти-PD-L1/L2 или анти-CTLA4, включая, но не ограничиваясь: пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб, ипилимумаб, тремелимумаб.
3. Предыдущая тяжелая реакция гиперчувствительности на лечение ИТК или моноклональными антителами, которые биологически аналогичны исследуемым препаратам.
4. Известное или предполагаемое лептоменингеальное заболевание, подтвержденное исследователем.
5. Плохо контролируемые (> 1 раза в неделю) генерализованные или сложные парциальные припадки или манифестное неврологическое прогрессирование из-за метастазов в головной мозг, несмотря на терапию, направленную на ЦНС.
6. Клинически значимое или неконтролируемое заболевание сердца в анамнезе, включая застойную сердечную недостаточность (по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥ 3), стенокардию, инфаркт миокарда или желудочковую аритмию. Иметь перенесенный инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до постановки на учет.

7. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

   1. Наличие в анамнезе аутоиммунного гипотиреоза, получающих заместительную гормональную терапию щитовидной железы.
   2. Стабильный сахарный диабет подходит
   3. Экзема, псориаз, простой хронический лишай или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие при соблюдении ВСЕХ следующих условий:

   i) Сыпь должна занимать < 10% площади поверхности тела ii) Болезнь хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности iii) Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих псоралена плюс ультрафиолетовое облучение А, метотрексат, ретиноиды, биологические агенты, пероральные ингибиторы кальциневрина или сильнодействующие или пероральные кортикостероиды в течение предыдущих 12 месяцев.

8. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ1/2) или активный гепатит В (реактивный HBsAg) или гепатит С (РНК ВГС [качественный]).

   1. Участники с прошлой инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительного теста на антитела к основному антигену гепатита B) имеют право на участие.
   2. Участники с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, только если реакция полимеразного изменения отрицательна на РНК ВГС.
9. Беременные, кормящие грудью или планирующие беременность; кормящие участницы должны прекратить грудное вскармливание до регистрации.
10. Требуется терапия варфарином или другими производными кумарина (допускаются некумариновые антикоагулянты).
11. Не может глотать таблетки или имеет серьезное желудочно-кишечное заболевание, препятствующее адекватному пероральному всасыванию лекарств.
12. История или активный пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее лечения стероидами.
13. В анамнезе текущий активный туберкулез.
14. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
15. История неконтролируемой артериальной гипертензии (≥ 180/110), одышка в покое или хроническая терапия кислородом.
16. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя.

Критерии исключения (регистрация):

В дополнение к перечисленным выше критериям исключения перед регистрацией любой из следующих критериев считается критерием исключения из регистрации в исследовании:

1. Получили лечение любой системной противораковой терапией (включая гормональную терапию), облучением, не относящимся к ЦНС, или экспериментальным агентом в течение 28 дней после регистрации, за исключением участников с ER-положительным раком молочной железы.

2. Иметь какую-либо токсичность, связанную с предшествующей терапией рака, которая не разрешилась до ≤ степени 1, за следующими исключениями:

   1. Алопеция
   2. Нейропатия, которая должна была разрешиться до ≤ 2 степени
   3. Симптомы менопаузы.
3. Любые нелеченные поражения головного мозга размером > 2,0 см, если они не обсуждены с BCT и Председателем исследования и не дано разрешение на регистрацию.
4. Продолжающееся использование системных кортикостероидов для контроля симптомов метастазов в головной мозг в общей суточной дозе > 2 мг дексаметазона (или эквивалента). Тем не менее, пациенты, постоянно получающие стабильную дозу дексаметазона ≤ 2 мг в день (или эквивалента), могут иметь право на участие после обсуждения и одобрения BCT и председателя исследования.
5. Любое поражение головного мозга, которое, как считается, требует немедленной местной терапии, включая (но не ограничиваясь) поражение в анатомической области, где увеличение размера или возможный отек, связанный с лечением, может представлять риск для пациента (например, поражения ствола головного мозга). Участники, которые проходят местное лечение таких поражений, выявленных с помощью скрининговой МРТ головного мозга с контрастом, могут по-прежнему иметь право на участие в исследовании на основании критериев, описанных в Критериях включения в регистрацию 4.
6. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥ 450 мс по одной ЭКГ.
7. Использование сильного ингибитора CYP2C8 в течение 5 периодов полувыведения ингибитора или сильного индуктора CYP3A4 или CYP2C8 в течение 5 дней до первой дозы исследуемого препарата. Следует избегать использования чувствительных субстратов CYP3A за 2 недели до регистрации и во время исследуемого лечения.
8. Лечение растительными препаратами (напр. растительные добавки) и традиционные китайские лекарства, предназначенные для общего оздоровления или лечения изучаемого заболевания, в течение 7 дней до регистрации.
9. Активная инфекция, требующая системной терапии.
10. Введение живой/живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до регистрации.

Примечание: Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены, однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены к применению.