VITAS : Atezolizumab en association avec une chimiothérapie pour les tumeurs solides récidivantes/réfractaires pédiatriques

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé signé

2. Tumeur solide récidivante ou réfractaire après au moins un traitement antérieur.

   1. Le lymphome hodgkinien ou le lymphome non hodgkinien ne sont pas autorisés.

   2. Les patients atteints d'une tumeur maligne du SNC ou de métastases asymptomatiques du SNC peuvent être recrutés, à condition que tous les critères suivants soient remplis.

      • Aucune maladie métastatique ou primaire affectant le tronc cérébral, le mésencéphale, le pont ou le cervelet, ou à moins de 10 mm du nerf optique
      • Aucun antécédent de maladie leptoméningée
      • Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou médullaire
      • Aucune preuve de progression du déficit neurologique, selon le jugement de l'investigateur, dans les 7 jours précédant le début des médicaments à l'étude.
   3. Doit avoir un rhabdomyosarcome (RMS) confirmé histologiquement pour la cohorte d'efficacité RMS.
3. Âge ≥ 6 mois et ≤ 18 ans
4. Statut de Performance de Lansky (patients < 16 ans) ou Statut de Performance de Karnofsky (patients ≥ 16 ans) ≥ 50
5. Capacité à se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur

6. Pour la cohorte d'efficacité RMS, la maladie doit être mesurable telle que définie par RECIST v1.1.

   1. Pour la cohorte de faisabilité, la maladie doit être évaluable, mais les patients inscrits dans la cohorte de faisabilité seront évalués de manière prospective pour une maladie mesurable, les patients RMS seront également inclus dans la cohorte d'efficacité RMS.
   2. Les lésions précédemment irradiées peuvent être considérées comme une maladie mesurable uniquement si la progression de la maladie a été documentée sans équivoque sur ce site depuis la radiothérapie.

7. Disponibilité d'un échantillon de tumeur adapté à la détermination du statut PD-L1, soit à partir du diagnostic initial, soit à partir d'une récidive.

   1. Pour que la coloration PD-L1 soit effectuée au niveau du site central, un échantillon de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) dans un bloc de paraffine (de préférence) ou au moins 15 lames contenant des coupes en série non colorées et fraîchement coupées doivent être disponibles avec un rapport de pathologie associé avant l'inscription à l'étude.
   2. Les patients pour lesquels le nombre requis de lames ne sont pas disponibles peuvent toujours être éligibles pour s'inscrire à l'étude avec l'approbation du PI

8. Pour la cohorte d'efficacité RMS, il faudra qu'au moins 8 des 17 patients aient une tumeur PD-L1(+). Le statut PD-L1 sera déterminé au moment de l'inscription pour tous les patients. Lorsque le nombre maximal autorisé de patients PD-L1(-) a été inscrit et traité dans l'étude, la positivité PD-L1 sera requise pour tous les autres patients inscrits.

   1. La coloration sera effectuée dans le laboratoire certifié CAP/CLIA du site central en utilisant l'anticorps 22c3 pour l'analyse immunohistochimique
   2. Le statut PD-L1(+) sera défini comme une coloration sur ≥1 % des cellules tumorales ou ≥1 % du stroma.
   3. Pour la cohorte de faisabilité, la positivité PD-L1 n'est pas requise mais sera effectuée de manière centralisée dans tous les cas pour les études exploratoires de biomarqueurs.

9. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes obtenues dans les 21 jours précédant le début du médicament à l'étude.

   1. Pour les patients sans atteinte connue de la moelle osseuse :

      • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L (1 000/µL) sans prise en charge du facteur stimulant les colonies de granulocytes (≥ 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée tel que le pegfilgrastim, ou 7 jours après une croissance à courte durée d'action facteur)
      • Nombre absolu de lymphocytes ≥ 0,5 x 10^9 / L (500/µL)
      • Numération plaquettaire ≥ 75 x 10^9 / L (75 000/µL) sans transfusion au cours des 7 derniers jours

   2. Les patients atteints d'une maladie métastatique connue de la moelle osseuse seront éligibles pour l'étude s'ils répondent aux critères suivants :

      • Patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et ALT ≤ 5 x LSN
      • Patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : ALP ≤ 5 x LSN
      • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 750/mm^3
      • Nombre absolu de lymphocytes ≥ 0,4 x 10^9 / L (400/µL)
      • Numération plaquettaire ≥ 50 000/mm^3 (peut recevoir des transfusions à condition qu'il ne soit pas connu qu'il soit réfractaire aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes)
      • Ces patients ne seront pas évaluables pour la toxicité hématologique. Au moins 4 des 6 patients de la cohorte de faisabilité doivent être évaluables pour la toxicité hématologique. Si une toxicité hématologique limitant la dose est observée, tous les patients suivants inscrits doivent être évaluables pour la toxicité hématologique.
   3. Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge (Patients atteints de la maladie de Gilbert connue : bilirubine sérique ≤ 3 x LSN)
   4. AST (SGOT) et ALT (SPGT) ≤ 2,5 x LSN pour l'âge
   5. Albumine sérique ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   6. Créatinine ≤ 1,5 x LSN pour l'âge ou clairance de la créatinine (ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique) ≥ 70 mL/min/1,73 m2
   7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % ou fraction de raccourcissement ≥ 30 %
   8. Hémoglobine ≥ 90 g/L (9 g/dL)
   9. Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.
   10. Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR ou aPTT ≤ 1,5 x LSN
   11. Pour les patients sous anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable
10. Tests négatifs pour le VIH et l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage

11. Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives, et accord de s'abstenir de donner des ovules, tel que défini ci-dessous :

    1. Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 5 mois après les dernières doses d'atezolizumab, de vincristine et de témozolomide. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période.
    2. Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est postménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ), indépendamment de l'orientation sexuelle ou de l'état matrimonial.
    3. Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre.
    4. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates.

12. Pour les hommes non stériles chirurgicalement : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

    1. Avec une partenaire féminine en âge de procréer qui n'est pas enceinte, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec inférieur à 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 5 mois après les dernières doses. de l'atezolizumab, de l'irinotécan et du témozolomide. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
    2. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates

Critère d'exclusion:

1. Grossesse ou allaitement :

   1. Grossesse ou allaitement, ou intention de tomber enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude
   2. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 21 jours précédant le début du traitement à l'étude.

2. Conditions médicales exclues :

   1. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques ou Kawasaki syndrôme avec les exceptions suivantes :

      • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
      • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
      • Les patients souffrant d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies au début de l'étude : (1) L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle, (2) La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance, (3) Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, inhibiteurs oraux de la calcineurine ou corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 derniers mois
   2. Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)

   3. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment)

      • Les patients porteurs de cathéters à demeure (p. ex. PleurX®) sont autorisés.

   4. Douleur liée à la tumeur non contrôlée

      • Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable à l'entrée dans l'étude pendant au moins 2 semaines. L'utilisation intermittente de médicaments au besoin est autorisée pendant cette période.
   5. Trouble gastro-intestinal cliniquement significatif pouvant interférer avec l'absorption de médicaments administrés par voie orale (à la discrétion du médecin traitant)

   6. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou pneumonie idiopathique, ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique

      • Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
   7. Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou plus grave, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou une angine de poitrine instable
   8. Antécédents d'asthme sévère ou d'asthme non contrôlé
   9. Dyspnée au repos ou besoin d'oxygène supplémentaire
   10. Convulsions incontrôlées. Les patients prenant une dose stable d'anticonvulsivants (pendant 2 semaines) sont autorisés, tant qu'ils ne sont pas de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4.
   11. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement de l'avis de l'investigateur traitant

3. Périodes de sevrage des traitements antérieurs :

   1. Chimiothérapie myélosuppressive ou radiothérapie dans les 21 jours précédant le début du traitement de l'étude.

      • Les sujets doivent avoir récupéré de toutes les toxicités aiguës liées au traitement antérieur au grade 1 ou au niveau de référence (à l'exclusion de l'alopécie et des toxicités cliniquement stables nécessitant une prise en charge médicale continue, telles que l'hypothyroïdie).
   2. Traitement anticancéreux non myélosuppresseur, tel que les inhibiteurs de kinase, dans les 7 jours précédant le traitement de l'étude.
   3. Traitement avec des anticorps monoclonaux à longue demi-vie, dans les 3 demi-vies avant le traitement de l'étude.
   4. Traitement avec des thérapies cellulaires ciblées dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.

   5. Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours des quatre premiers cycles de l'étude.

      • La collecte de tissus par biopsie ou la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire est autorisée si le site a guéri avant le début des médicaments à l'étude.
      • Pour les patients atteints d'une maladie du SNC, aucune résection neurochirurgicale, biopsie cérébrale ou radiothérapie stéréotaxique/cerveau entier dans les 30 jours précédant le cycle 1, jour 1
   6. Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab
   7. Traitement avec un traitement expérimental dans les 21 jours précédant le début du traitement à l'étude ou participation simultanée avec un autre agent expérimental
   8. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude

   9. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

      • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles pour l'étude après obtention de la confirmation de l'investigateur principal.
      • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
      • Les patients atteints d'une maladie du SNC peuvent recevoir un traitement concomitant avec des corticostéroïdes avec l'approbation du chercheur principal. Les patients doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant ≥ 5 jours avant l'examen IRM de référence et au moment de l'initiation du traitement. L'investigateur principal doit être informé lorsque les doses de stéroïdes sont augmentées en raison du déclin de l'état du patient.
   10. Utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 ou d'inhibiteurs puissants de l'UGT1A1 dans les 12 jours suivant le cycle 1, jour 1.
   11. Traitement par chimiothérapie à haute dose et sauvetage des cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l'étude
   12. Traitement avec une thérapie anticancéreuse à base de plantes dans la semaine précédant le début des médicaments à l'étude.
   13. Traitement avec un facteur de croissance hématopoïétique à longue durée d'action (tel que le pegfilgrastim) dans les 2 semaines précédant le début des médicaments à l'étude, ou un facteur de croissance hématopoïétique à courte durée d'action (tel que le G-CSF) dans la semaine précédant le début des médicaments à l'étude.

4. Traitements antérieurs :

   1. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
   2. Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires pour inclure tous les anticorps thérapeutiques anti-PD-1 et anti-PD-L1
   3. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2] dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude
   4. Les sujets ne doivent pas avoir progressé auparavant tout en recevant des régimes comprenant de l'irinotécan ou du témozolomide. Les patients qui ont reçu de l'irinotécan ou du témozolomide et qui n'ont pas progressé sous ces médicaments sont éligibles.

5. Infection connue en cours ou non traitée, y compris, mais sans s'y limiter, une bactériémie, une tuberculose active ou une pneumonie grave

   1. Tuberculose active
   2. Traitement actuel avec thérapie antivirale pour le VHB
   3. Hépatite C active
   4. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude

6. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants des médicaments à l'étude

   1. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
   2. Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab