VITAS: Atezolizumab i kombination med kemoterapi för pediatriska återfall/refraktära fasta tumörer

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat informerat samtycke

2. Återfall eller refraktär solid tumör efter minst en tidigare behandlingskur.

   1. Hodgkin lymfom eller non-Hodgkin lymfom är inte tillåtna.

   2. Patienter med CNS-malignitet eller asymtomatiska CNS-metastaser kan inkluderas, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda.

      • Ingen metastaserande eller primär sjukdom som påverkar hjärnstammen, mellanhjärnan, pons eller lillhjärnan, eller inom 10 mm från synnerven
      • Ingen historia av leptomeningeal sjukdom
      • Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning
      • Inga tecken på progression av neurologiskt underskott, enligt utredarens bedömning, inom 7 dagar före påbörjad studiemedicinering.
   3. Måste ha histologiskt bekräftat rabdomyosarkom (RMS) för RMS-effektkohort.
3. Ålder ≥ 6 månader och ≤ 18 år
4. Lansky Performance Status (patienter < 16 år) eller Karnofsky Performance Status (patienter ≥ 16 år) ≥ 50
5. Förmåga att följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning

6. För RMS-effektkohort måste sjukdomen vara mätbar enligt definitionen i RECIST v1.1.

   1. För genomförbarhetskohorten måste sjukdomen vara utvärderbar, men patienter inskrivna i genomförbarhetskohorten kommer att prospektivt bedömas för mätbar sjukdom, RMS-patienter kommer också att inkluderas i RMS-effektkohorten.
   2. Tidigare bestrålade lesioner kan betraktas som en mätbar sjukdom endast om progressiv sjukdom otvetydigt har dokumenterats på den platsen sedan strålningen.

7. Tillgänglighet av ett tumörprov som är lämpligt för bestämning av PD-L1-status, antingen från initial diagnos eller från ett återfall.

   1. För att PD-L1-färgning ska kunna utföras på den centrala platsen måste ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörprov i ett paraffinblock (föredraget) eller minst 15 objektglas som innehåller ofärgade, nyskurna seriesnitt vara tillgängliga tillsammans med en tillhörande patologirapport före studieinskrivning.
   2. Patienter för vilka det erforderliga antalet objektglas inte är tillgängligt kan fortfarande vara berättigade att anmäla sig till studien med PI-godkännande

8. För RMS-effektkohorten kommer det att krävas att minst 8 av 17 patienter har PD-L1(+)-tumör. PD-L1-status kommer att bestämmas vid tidpunkten för inskrivningen för alla patienter. När det maximalt tillåtna antalet PD-L1(-)-patienter har registrerats och behandlats i studien, kommer PD-L1-positivitet att krävas för alla ytterligare inskrivna patienter.

   1. Färgning kommer att utföras i det centrala CAP/CLIA-certifierade laboratoriet med 22c3-antikroppen för immunhistokemisk analys
   2. PD-L1(+)-status kommer att definieras som färgning på ≥1 % av tumörcellerna eller ≥1 % av stroma.
   3. För genomförbarhetskohorten krävs inte PD-L1-positivitet utan kommer att utföras centralt i samtliga fall för explorativa biomarkörstudier.

9. Adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen av följande laboratorievärden erhållna inom 21 dagar före påbörjad studiemedicinering.

   1. För patienter utan känd benmärgspåverkan:

      • Absolut neutrofilantal ≥ 1,0 x 10^9 / L (1000/µL) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor (≥14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor som pegfilgrastim, eller 7 dagar efter kortverkande tillväxt faktor)
      • Absolut lymfocytantal ≥ 0,5 x 10^9 / L (500/µL)
      • Trombocytantal ≥ 75 x 10^9 / L (75 000/µL) utan transfusion under de senaste 7 dagarna

   2. Patienter med känd benmärgsmetastaserande sjukdom kommer att vara berättigade till studien om de uppfyller följande kriterier:

      • Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och ALAT ≤ 5 x ULN
      • Patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN
      • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 750/mm^3
      • Absolut lymfocytantal ≥ 0,4 x 10^9 / L (400/µL)
      • Trombocytantal ≥ 50 000/mm^3 (kan ta emot transfusioner förutsatt att de inte är kända för att vara motståndskraftiga mot röda blodkroppar eller blodplättstransfusioner)
      • Dessa patienter kommer inte att kunna utvärderas med avseende på hematologisk toxicitet. Minst 4 av 6 patienter i genomförbarhetskohorten måste kunna utvärderas med avseende på hematologisk toxicitet. Om dosbegränsande hematologisk toxicitet observeras, måste alla efterföljande inskrivna patienter kunna utvärderas med avseende på hematologisk toxicitet.
   3. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) för ålder (patienter med känd Gilberts sjukdom: serumbilirubin ≤ 3 x ULN)
   4. AST (SGOT) och ALT (SPGT) ≤ 2,5 x ULN för ålder
   5. Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   6. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN för ålder eller kreatininclearance (eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet) ≥ 70 ml/min/1,73 m2
   7. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≥ 50 % eller förkortningsfraktion ≥ 30 %
   8. Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL)
   9. Patienter kan få transfusion för att uppfylla detta kriterium.
   10. För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN
   11. För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulationsregim
10. Negativa HIV och hepatit B ytantigen (HBsAg) tester vid screening

11. För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera ägg, enligt definitionen nedan:

    1. Kvinnor måste förbli abstinenta eller använda preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 5 månader efter de sista doserna av atezolizumab, vinkristin och temozolomid. Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period.
    2. En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar och/eller livmoder). ), oavsett sexuell läggning eller civilstånd.
    3. Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar.
    4. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmedel.

12. För män som inte är kirurgiskt sterila: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

    1. Med en kvinnlig partner i fertil ålder som inte är gravid måste män förbli abstinenta eller använda kondom plus en extra preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på mindre 1 % per år under behandlingsperioden och i 5 månader efter de sista doserna av atezolizumab, irinotekan och temozolomid. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.
    2. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmedelsmetoder

Exklusions kriterier:

1. Graviditet eller amning:

   1. Graviditet eller amning, eller avsikt att bli gravid under studiebehandlingen eller inom 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen
   2. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 21 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

2. Medicinska tillstånd som är uteslutna:

   1. Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Guillain-Barrés skleros, eller Karré skleros. syndrom med följande undantag:

      • Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
      • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.
      • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien under förutsättning att alla följande villkor är uppfyllda vid studiestart: (1) Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan, (2) Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider, (3) Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare, eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
   2. Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN)

   3. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare)

      • Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX®) är tillåtna.

   4. Okontrollerad tumörrelaterad smärta

      • Patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen vid studiestart i minst 2 veckor. Intermittent användning av medicinering vid behov är tillåten under denna period.
   5. Kliniskt signifikant gastrointestinal störning som kan störa absorptionen av oralt administrerade läkemedel (efter bedömning av den behandlande läkaren)

   6. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet

      • Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.
   7. Signifikant hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina
   8. Historik med svår astma eller okontrollerad astma
   9. Dyspné i vila eller behov av extra syre
   10. Okontrollerade anfall. Patienter som tar en stabil dos av antikonvulsiva medel (i 2 veckor) är tillåtna, så länge de inte är starka inducerare eller hämmare av CYP3A4.
   11. Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten, eller kan göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer enligt den behandlande utredarens uppfattning

3. Uttvättningsperioder från tidigare behandlingar:

   1. Myelosuppressiv kemoterapi eller strålbehandling inom 21 dagar innan studiebehandling påbörjas.

      • Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från alla akuta tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter till grad 1 eller baseline (exklusive alopeci och kliniskt stabila toxiciteter som kräver pågående medicinsk behandling, såsom hypotyreos).
   2. Icke-myelosuppressiv cancerterapi, såsom kinashämmare, inom 7 dagar före studiebehandling.
   3. Behandling med monoklonala antikroppar med långa halveringstider, inom 3 halveringstider före studiebehandling.
   4. Behandling med riktade cellterapier inom 28 dagar före start av studiebehandling.

   5. Större kirurgiska ingrepp, annat än för diagnos, inom 30 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behovet av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens första fyra cykler.

      • Biopsivävnadsinsamling eller placering av en vaskulär åtkomstanordning är tillåten om platsen har läkt innan studieläkemedel påbörjas.
      • För patienter med CNS-sjukdom, ingen neurokirurgisk resektion, hjärnbiopsi eller stereotaktisk/helhjärnstrålning inom 30 dagar före cykel 1, dag 1
   6. Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 30 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behovet av ett sådant vaccin under behandling med atezolizumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab
   7. Behandling med undersökningsterapi inom 21 dagar före påbörjad studiebehandling eller samtidigt deltagande med annat prövningsmedel
   8. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas

   9. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsad till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-medel) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behovet av systemisk immunsuppressiv medicinering studiebehandling, med följande undantag:

      • Patienter som fått akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångspulsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade till studien efter att huvudutredaren har erhållit bekräftelse.
      • Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
      • Patienter med CNS-sjukdom kan få samtidig behandling med kortikosteroider med godkännande från huvudutredaren. Patienterna måste få en stabil eller minskande dos i ≥ 5 dagar före baslinje-MR-undersökningen och vid tidpunkten för läkemedelsstart. Huvudutredaren bör informeras när steroiddoserna ökas på grund av sjunkande patientstatus.
   10. Användning av starka CYP3A4-hämmare eller inducerare eller starka UGT1A1-hämmare inom 12 dagar efter cykel 1, dag 1.
   11. Behandling med högdos kemoterapi och hematopoetisk stamcellsräddning inom 3 månader före påbörjandet av studieläkemedlet
   12. Behandling med växtbaserad cancerterapi inom 1 vecka före påbörjad studiemedicin.
   13. Behandling med en långverkande hematopoetisk tillväxtfaktor (såsom pegfilgrastim) inom 2 veckor före påbörjande av studieläkemedel, eller en kortverkande hematopoetisk tillväxtfaktor (såsom G-CSF) inom 1 vecka före påbörjande av studieläkemedel.

4. Tidigare behandlingar:

   1. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
   2. Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier för att inkludera alla anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar
   3. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2] inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas
   4. Försökspersoner får inte tidigare ha utvecklats under behandling som inkluderar irinotekan eller temozolomid. Patienter som har fått irinotekan eller temozolomid och inte utvecklats under dessa läkemedel är berättigade.

5. Känd pågående eller obehandlad infektion, inklusive men inte begränsat till bakteriemi, aktiv tuberkulos eller svår lunginflammation

   1. Aktiv tuberkulos
   2. Nuvarande behandling med antiviral terapi för HBV
   3. Aktiv hepatit C
   4. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade till studien

6. Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i studieläkemedlen

   1. Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
   2. Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen