VITAS: Atezolizumabe em combinação com quimioterapia para tumores sólidos recidivantes/refratários pediátricos

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado

2. Tumor sólido recidivante ou refratário após pelo menos um curso anterior de terapia.

   1. Linfoma de Hodgkin ou linfoma não-Hodgkin não são permitidos.

   2. Pacientes com malignidade do SNC ou metástases do SNC assintomáticas podem ser inscritos, desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos.

      • Nenhuma doença metastática ou primária afetando o tronco cerebral, mesencéfalo, ponte ou cerebelo, ou dentro de 10 mm do nervo óptico
      • Sem história de doença leptomeníngea
      • Sem história de hemorragia intracraniana ou medular
      • Nenhuma evidência de progressão de déficit neurológico, na opinião do investigador, dentro de 7 dias antes do início dos medicamentos do estudo.
   3. Deve ter rabdomiossarcoma (RMS) confirmado histologicamente para coorte de eficácia de RMS.
3. Idade ≥ 6 meses e ≤ 18 anos
4. Lansky Performance Status (pacientes < 16 anos) ou Karnofsky Performance Status (pacientes ≥ 16 anos) ≥ 50
5. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador

6. Para coorte de eficácia de RMS, a doença deve ser mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1.

   1. Para a coorte de viabilidade, a doença deve ser avaliável, mas os pacientes inscritos na coorte de viabilidade serão avaliados prospectivamente quanto à doença mensurável, os pacientes com RMS também serão incluídos na coorte de eficácia de RMS.
   2. As lesões previamente irradiadas podem ser consideradas como doenças mensuráveis ​​apenas se a doença progressiva tiver sido inequivocamente documentada naquele local desde a radiação.

7. Disponibilidade de um espécime tumoral adequado para a determinação do estado de PD-L1, seja a partir do diagnóstico inicial ou de uma recorrência.

   1. Para que a coloração PD-L1 seja realizada no local central, um espécime de tumor fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) em um bloco de parafina (preferencial) ou pelo menos 15 lâminas contendo seções seriadas não coradas, cortadas recentemente, devem estar disponíveis junto com um relatório de patologia associada antes da inscrição no estudo.
   2. Os pacientes para os quais o número necessário de lâminas não está disponível ainda podem ser elegíveis para se inscrever no estudo com aprovação PI

8. Para a coorte de eficácia de RMS, será necessário que pelo menos 8 dos 17 pacientes tenham tumor PD-L1(+). O status PD-L1 será determinado no momento da inscrição para todos os pacientes. Quando o número máximo permitido de pacientes PD-L1(-) tiver sido inscrito e tratado no estudo, a positividade PD-L1 será necessária para todos os outros pacientes inscritos.

   1. A coloração será realizada no laboratório central certificado CAP/CLIA usando o anticorpo 22c3 para análise imuno-histoquímica
   2. O status PD-L1(+) será definido como coloração em ≥1% das células tumorais ou ≥1% do estroma.
   3. Para a coorte de viabilidade, a positividade de PD-L1 não é necessária, mas será realizada centralmente em todos os casos para estudos exploratórios de biomarcadores.

9. Função adequada de órgão e medula, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais obtidos 21 dias antes do início da medicação do estudo.

   1. Para pacientes sem envolvimento conhecido da medula óssea:

      • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 x 10^9 / L (1000/µL) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos (≥14 dias após a última dose de fator de crescimento de ação prolongada, como pegfilgrastim, ou 7 dias após crescimento de ação curta fator)
      • Contagem absoluta de linfócitos ≥ 0,5 x 10^9 / L (500/µL)
      • Contagem de plaquetas ≥ 75 x 10^9 / L (75.000/µL) sem transfusão nos últimos 7 dias

   2. Os pacientes com doença metastática conhecida da medula óssea serão elegíveis para o estudo se atenderem aos seguintes critérios:

      • Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT ≤ 5 x LSN
      • Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: ALP ≤ 5 x LSN
      • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 750/mm^3
      • Contagem absoluta de linfócitos ≥ 0,4 x 10^9 / L (400/µL)
      • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm^3 (podem receber transfusões desde que não sejam refratárias a transfusões de hemácias ou plaquetas)
      • Esses pacientes não serão avaliados quanto à toxicidade hematológica. Pelo menos 4 de 6 pacientes na coorte de viabilidade devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica. Se for observada toxicidade hematológica limitante da dose, todos os pacientes subseqüentes inscritos devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica.
   3. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) para a idade (pacientes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN)
   4. AST (SGOT) e ALT (SPGT) ≤ 2,5 x LSN para idade
   5. Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   6. Creatinina ≤ 1,5 x LSN para idade ou depuração de creatinina (ou taxa de filtração glomerular radioisótopo) ≥ 70 mL/min/1,73 m2
   7. Fração de ejeção ventricular esquerda ≥ 50% ou fração de encurtamento ≥ 30%
   8. Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL)
   9. Os pacientes podem ser transfundidos para atender a esse critério.
   10. Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤ 1,5 x LSN
   11. Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável
10. Testes negativos para HIV e antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem

11. Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos e concordância em não doar óvulos, conforme definido abaixo:

    1. As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 5 meses após as doses finais de atezolizumabe, vincristina e temozolomida. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período.
    2. Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ), independentemente da orientação sexual ou estado civil.
    3. Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
    4. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos adequados de contracepção.

12. Para homens não estéreis cirurgicamente: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas, e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo:

    1. Com uma parceira em idade fértil que não esteja grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que juntos resultem em uma taxa de falha de menos 1% ao ano durante o período de tratamento e por 5 meses após as doses finais de atezolizumabe, irinotecano e temozolomida. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
    2. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos adequados de contracepção

Critério de exclusão:

1. Gravidez ou amamentação:

   1. Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses após a dose final do tratamento do estudo
   2. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 21 dias antes do início do tratamento do estudo.

2. Condições médicas excluídas:

   1. Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, mas não limitado a, miastenia grave, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla ou Kawasaki síndrome com as seguintes exceções:

      • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
      • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
      • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas no início do estudo: (1) Erupção cutânea deve cobrir menos 10 % da área de superfície corporal, (2) A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteróides tópicos de baixa potência, (3) Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
   2. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)

   3. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência)

      • Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX®) são permitidos.

   4. Dor não controlada relacionada ao tumor

      • Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo por pelo menos 2 semanas. O uso intermitente de medicamentos conforme a necessidade é permitido durante esse período.
   5. Distúrbio gastrointestinal clinicamente significativo que pode interferir na absorção de medicamentos administrados por via oral (a critério do médico assistente)

   6. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax

      • História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
   7. Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
   8. História de asma grave ou asma não controlada
   9. Dispnéia em repouso ou necessidade de oxigênio suplementar
   10. Convulsões descontroladas. Pacientes que tomam uma dose estável de anticonvulsivantes (por 2 semanas) são permitidos, desde que não sejam fortes indutores ou inibidores do CYP3A4.
   11. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento na opinião do investigador responsável

3. Períodos de washout de terapias anteriores:

   1. Quimioterapia ou radioterapia mielossupressora 21 dias antes do início do tratamento do estudo.

      • Os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades agudas relacionadas ao tratamento anterior para grau 1 ou basal (excluindo alopecia e toxicidades clinicamente estáveis ​​que requerem tratamento médico contínuo, como hipotireoidismo).
   2. Terapia de câncer não mielossupressora, como inibidores de quinase, dentro de 7 dias antes do tratamento do estudo.
   3. Tratamento com anticorpos monoclonais com meias-vidas longas, dentro de 3 meias-vidas antes do tratamento do estudo.
   4. Tratamento com terapias celulares direcionadas dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

   5. Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante os primeiros quatro ciclos do estudo.

      • A coleta de tecido de biópsia ou a colocação de um dispositivo de acesso vascular é permitida se o local tiver cicatrizado antes do início dos medicamentos do estudo.
      • Para pacientes com doença do SNC, sem ressecção neurocirúrgica, biópsia cerebral ou radiação estereotáxica/encefálica total dentro de 30 dias antes do Ciclo 1, Dia 1
   6. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe
   7. Tratamento com terapia experimental dentro de 21 dias antes do início do tratamento do estudo ou participação concomitante com outro agente experimental
   8. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo

   9. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

      • Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do investigador principal.
      • Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
      • Os pacientes com doença do SNC podem receber tratamento concomitante com corticosteróides com a aprovação do investigador principal. Os pacientes devem receber uma dose estável ou decrescente por ≥ 5 dias antes da ressonância magnética basal e no momento do início do medicamento. O investigador principal deve ser informado quando as doses de esteroides forem aumentadas devido ao declínio do estado do paciente.
   10. Uso de inibidores ou indutores fortes de CYP3A4 ou inibidores fortes de UGT1A1 dentro de 12 dias do Ciclo 1, Dia 1.
   11. Tratamento com altas doses de quimioterapia e resgate de células-tronco hematopoiéticas dentro de 3 meses antes do início do medicamento do estudo
   12. Tratamento com terapia de câncer à base de ervas dentro de 1 semana antes do início dos medicamentos do estudo.
   13. Tratamento com um fator de crescimento hematopoiético de ação prolongada (como pegfilgrastim) dentro de 2 semanas antes do início dos medicamentos do estudo, ou um fator de crescimento hematopoiético de ação curta (como G-CSF) dentro de 1 semana antes do início dos medicamentos do estudo.

4. Tratamentos anteriores:

   1. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
   2. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico para incluir todos os anticorpos terapêuticos anti-PD-1 e anti-PD-L1
   3. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2] dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
   4. Os indivíduos não devem ter progredido anteriormente enquanto recebiam regimes que incluem irinotecano ou temozolomida. Os pacientes que receberam irinotecano ou temozolomida e não progrediram durante o uso desses medicamentos são elegíveis.

5. Infecção contínua conhecida ou não tratada, incluindo, mas não se limitando a bacteremia, tuberculose ativa ou pneumonia grave

   1. tuberculose ativa
   2. Tratamento atual com terapia antiviral para HBV
   3. hepatite C ativa
   4. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo

6. Alergia conhecida ou hipersensibilidade a qualquer componente dos medicamentos do estudo

   1. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
   2. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe