VITAS: Atezolizumab in combinazione con chemioterapia per tumori solidi pediatrici recidivanti/refrattari

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato

2. Tumore solido recidivato o refrattario dopo almeno un precedente ciclo di terapia.

   1. Il linfoma di Hodgkin o il linfoma non Hodgkin non sono ammessi.

   2. Possono essere arruolati pazienti con tumore maligno del SNC o metastasi asintomatiche del SNC, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri.

      • Nessuna malattia metastatica o primaria che colpisca il tronco encefalico, il mesencefalo, il ponte o il cervelletto o entro 10 mm dal nervo ottico
      • Nessuna storia di malattia leptomeningea
      • Nessuna storia di emorragia intracranica o del midollo spinale
      • Nessuna evidenza di progressione del deficit neurologico, a giudizio dello sperimentatore, entro 7 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio.
   3. Deve avere un rabdomiosarcoma (RMS) confermato istologicamente per la coorte di efficacia RMS.
3. Età ≥ 6 mesi e ≤ 18 anni
4. Performance Status Lansky (pazienti < 16 anni) o Performance Status Karnofsky (pazienti ≥ 16 anni) ≥ 50
5. Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore

6. Per la coorte di efficacia RMS, la malattia deve essere misurabile come definito da RECIST v1.1.

   1. Per la coorte di fattibilità, la malattia deve essere valutabile, ma i pazienti arruolati nella coorte di fattibilità saranno valutati in modo prospettico per malattia misurabile, i pazienti con RMS saranno inclusi anche nella coorte di efficacia con RMS.
   2. Lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate malattia misurabile solo se la malattia progressiva è stata documentata in modo inequivocabile in quel sito dopo la radiazione.

7. Disponibilità di un campione tumorale adatto alla determinazione dello stato PD-L1, dalla diagnosi iniziale o da una recidiva.

   1. Per eseguire la colorazione PD-L1 nel sito centrale, è necessario disporre di un campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) in un blocco di paraffina (preferibile) o di almeno 15 vetrini contenenti sezioni seriali non colorate, appena tagliate, insieme a un rapporto sulla patologia associata prima dell'arruolamento nello studio.
   2. I pazienti per i quali non è disponibile il numero richiesto di vetrini possono comunque essere idonei a iscriversi allo studio con l'approvazione del PI

8. Per la coorte di efficacia RMS, sarà richiesto che almeno 8 pazienti su 17 abbiano il tumore PD-L1(+). Lo stato PD-L1 sarà determinato al momento dell'arruolamento per tutti i pazienti. Quando il numero massimo consentito di pazienti PD-L1(-) è stato arruolato e trattato nello studio, sarà richiesta la positività PD-L1 per tutti gli altri pazienti arruolati.

   1. La colorazione sarà eseguita nel laboratorio certificato CAP/CLIA del sito centrale utilizzando l'anticorpo 22c3 per l'analisi immunoistochimica
   2. Lo stato PD-L1 (+) sarà definito come colorazione su ≥1% delle cellule tumorali o ≥1% dello stroma.
   3. Per la coorte di fattibilità, la positività PD-L1 non è richiesta ma sarà eseguita centralmente in tutti i casi per studi esplorativi sui biomarcatori.

9. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita dai seguenti valori di laboratorio ottenuti entro 21 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.

   1. Per i pazienti senza coinvolgimento noto del midollo osseo:

      • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 x 10^9 / L (1000/µL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (≥14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione come pegfilgrastim, o 7 giorni dopo la crescita a breve durata d'azione fattore)
      • Conta linfocitaria assoluta ≥ 0,5 x 10^9 / L (500/µL)
      • Conta piastrinica ≥ 75 x 10^9 / L (75.000/µL) senza trasfusione negli ultimi 7 giorni

   2. I pazienti con malattia metastatica nota del midollo osseo saranno eleggibili per lo studio se soddisfano i seguenti criteri:

      • Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤ 5 x ULN
      • Pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: ALP ≤ 5 x ULN
      • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 750/mm^3
      • Conta linfocitaria assoluta ≥ 0,4 x 10^9 / L (400/µL)
      • Conta piastrinica ≥ 50.000/mm^3 (può ricevere trasfusioni a condizione che non sia noto che siano refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine)
      • Questi pazienti non saranno valutabili per tossicità ematologica. Almeno 4 pazienti su 6 nella coorte di fattibilità devono essere valutabili per tossicità ematologica. Se si osserva tossicità ematologica dose-limitante, tutti i successivi pazienti arruolati devono essere valutati per tossicità ematologica.
   3. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) per età (Pazienti con malattia di Gilbert nota: bilirubina sierica ≤ 3 x ULN)
   4. AST (SGOT) e ALT (SPGT) ≤ 2,5 x ULN per età
   5. Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   6. Creatinina ≤ 1,5 x ULN per età o clearance della creatinina (o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo) ≥ 70 mL/min/1,73 m2
   7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% o frazione di accorciamento ≥ 30%
   8. Emoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL)
   9. I pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio.
   10. Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤ 1,5 x ULN
   11. Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile
10. Test dell'antigene di superficie dell'HIV e dell'epatite B (HBsAg) negativi allo screening

11. Per le donne in età fertile: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi e accordo ad astenersi dal donare ovuli, come definito di seguito:

    1. Le donne devono mantenere l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo le dosi finali di atezolizumab, vincristina e temozolomide. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.
    2. Una donna è considerata potenzialmente fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero ), indipendentemente dall'orientamento sessuale o dallo stato civile.
    3. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame.
    4. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati.

12. Per gli uomini che non sono chirurgicamente sterili: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo a non donare sperma, come definito di seguito:

    1. Con una partner femminile in età fertile che non è incinta, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo le dosi finali di atezolizumab, irinotecan e temozolomide. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
    2. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati

Criteri di esclusione:

1. Gravidanza o allattamento:

   1. Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dalla dose finale del trattamento in studio
   2. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 21 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

2. Condizioni mediche escluse:

   1. Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla o sindrome di Kawasaki sindrome con le seguenti eccezioni:

      • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
      • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
      • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte all'inizio dello studio: (1) L'eruzione cutanea deve coprire meno di 10 % della superficie corporea, (2) La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza, (3) Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione di base che richiede psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
   2. Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)

   3. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)

      • Sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX®).

   4. Dolore incontrollato correlato al tumore

      • I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio per almeno 2 settimane. Durante questo periodo è consentito l'uso intermittente di farmaci al bisogno.
   5. Disturbo gastrointestinale clinicamente significativo che può interferire con l'assorbimento di farmaci somministrati per via orale (a discrezione del medico curante)

   6. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace

      • È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
   7. - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di Classe II o maggiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
   8. Storia di asma grave o asma non controllato
   9. Dispnea a riposo o necessità di ossigeno supplementare
   10. Convulsioni incontrollate. I pazienti che assumono una dose stabile di anticonvulsivanti (per 2 settimane) sono consentiti, purché non siano forti induttori o inibitori del CYP3A4.
   11. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento secondo l'opinione dello sperimentatore curante

3. Periodi di washout da terapie precedenti:

   1. - Chemioterapia o radioterapia mielosoppressiva entro 21 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

      • I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità acute correlate al trattamento precedente al grado 1 o al basale (esclusa l'alopecia e le tossicità clinicamente stabili che richiedono una gestione medica continua, come l'ipotiroidismo).
   2. Terapia oncologica non mielosoppressiva, come gli inibitori della chinasi, entro 7 giorni prima del trattamento in studio.
   3. Trattamento con anticorpi monoclonali a lunga emivita, entro 3 emivite prima del trattamento in studio.
   4. Trattamento con terapie cellulari mirate entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

   5. Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante i primi quattro cicli dello studio.

      • La raccolta del tessuto bioptico o il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare è consentito se il sito è guarito prima dell'inizio dei farmaci in studio.
      • Per i pazienti con malattia del SNC, nessuna resezione neurochirurgica, biopsia cerebrale o radioterapia stereotassica/intero cervello nei 30 giorni precedenti al Ciclo 1, Giorno 1
   6. Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab
   7. Trattamento con terapia sperimentale entro 21 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o partecipazione concomitante con un altro agente sperimentale
   8. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio

   9. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

      • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo che è stata ottenuta la conferma del ricercatore principale.
      • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
      • I pazienti con malattia del SNC possono ricevere un trattamento concomitante con corticosteroidi con l'approvazione del Principal Investigator. I pazienti devono ricevere una dose stabile o decrescente per ≥ 5 giorni prima della scansione MRI al basale e al momento dell'inizio del trattamento. Il ricercatore principale deve essere informato quando le dosi di steroidi vengono aumentate a causa del peggioramento dello stato del paziente.
   10. Uso di forti inibitori o induttori del CYP3A4 o forti inibitori dell'UGT1A1 entro 12 giorni dal Ciclo 1, Giorno 1.
   11. Trattamento con chemioterapia ad alte dosi e salvataggio di cellule staminali ematopoietiche entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
   12. Trattamento con terapia antitumorale a base di erbe entro 1 settimana prima dell'inizio dei farmaci in studio.
   13. Trattamento con un fattore di crescita ematopoietico a lunga durata d'azione (come pegfilgrastim) entro 2 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio o un fattore di crescita ematopoietico a breve durata d'azione (come G-CSF) entro 1 settimana prima dell'inizio dei farmaci in studio.

4. Trattamenti precedenti:

   1. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
   2. Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario per includere tutti gli anticorpi terapeutici anti-PD-1 e anti-PD-L1
   3. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2] entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio
   4. I soggetti non devono essere precedentemente progrediti durante la somministrazione di regimi che includono irinotecan o temozolomide. I pazienti che hanno ricevuto irinotecan o temozolomide e non hanno progredito durante l'assunzione di questi farmaci sono idonei.

5. Infezione nota in corso o non trattata, incluse, ma non limitate a batteriemia, tubercolosi attiva o polmonite grave

   1. Tubercolosi attiva
   2. Attuale trattamento con terapia antivirale per HBV
   3. Epatite attiva C
   4. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio

6. Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente dei farmaci in studio

   1. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
   2. Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab