VITAS: Atetsolitsumabi yhdistelmänä kemoterapian kanssa lasten uusiutuneiden/refraktoristen kiinteiden kasvaimien hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumus

2. Uusiutunut tai refraktorinen kiinteä kasvain vähintään yhden aikaisemman hoitojakson jälkeen.

   1. Hodgkin-lymfooma tai non-Hodgkin-lymfooma eivät ole sallittuja.

   2. Potilaita, joilla on keskushermoston maligniteetti tai oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, voidaan ottaa mukaan, mikäli kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät.

      • Ei metastaattista tai primaarista sairautta, joka vaikuttaa aivorunkoon, keskiaivoon, silmään tai pikkuaivoon tai 10 mm:n säteellä näköhermosta
      • Ei aiempaa leptomeningeaalista sairautta
      • Ei aiemmin ollut kallonsisäistä tai selkäytimen verenvuotoa
      • Ei todisteita neurologisen puutteen etenemisestä tutkijan arvion mukaan 7 päivän aikana ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista.
   3. Täytyy olla histologisesti vahvistettu rabdomyosarkooma (RMS) RMS-tehokkuuskohorttia varten.
3. Ikä ≥ 6 kuukautta ja ≤ 18 vuotta
4. Lansky Performance Status (potilaat alle 16-vuotiaat) tai Karnofsky Performance Status (potilaat ≥ 16-vuotiaat) ≥ 50
5. Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan

6. RMS-tehokkuuskohortissa sairauden on oltava mitattavissa RECIST v1.1:n määrittelemällä tavalla.

   1. Toteutettavuuskohortissa sairauden on oltava arvioitavissa, mutta toteutettavuuskohorttiin merkityt potilaat arvioidaan prospektiivisesti mitattavissa olevien sairauksien varalta. RMS-potilaat sisällytetään myös RMS-tehokkuuskohorttiin.
   2. Aiemmin säteilytettyjä vaurioita voidaan pitää mitattavana sairautena vain, jos etenevä sairaus on yksiselitteisesti dokumentoitu kyseisessä paikassa säteilytyksen jälkeen.

7. Saatavilla on kasvainnäyte, joka soveltuu PD-L1-statuksen määrittämiseen joko alkuperäisestä diagnoosista tai uusiutumisesta.

   1. Jotta PD-L1-värjäys voidaan suorittaa keskuskohdassa, saatavilla on oltava formaliinilla kiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainnäyte parafiinilohkossa (suositeltavana) tai vähintään 15 objektilasia, jotka sisältävät värjäytymättömiä, juuri leikattuja sarjaleikkeitä. liittyvä patologiaraportti ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
   2. Potilaat, joille ei ole saatavilla tarvittavaa määrää dioja, voivat silti olla oikeutettuja ilmoittautumaan tutkimukseen PI:n hyväksynnällä

8. RMS-tehokkuuskohorttia varten vaaditaan, että vähintään kahdeksalla 17 potilaasta on PD-L1(+)-kasvain. PD-L1-status määritetään rekisteröinnin yhteydessä kaikille potilaille. Kun suurin sallittu määrä PD-L1(-)-potilaita on otettu mukaan ja niitä on hoidettu tutkimuksessa, PD-L1-positiivisuus vaaditaan kaikilta lisäpotilailta.

   1. Värjäys suoritetaan CAP/CLIA-sertifioidussa laboratoriossa käyttämällä 22c3-vasta-ainetta immunohistokemialliseen analyysiin
   2. PD-L1(+)-status määritellään värjäytymiseksi ≥1 %:ssa kasvainsoluista tai ≥1 %:ssa stroomasta.
   3. Toteutettavuuskohorttia varten PD-L1-positiivisuutta ei vaadita, mutta se suoritetaan keskitetysti kaikissa tapauksissa tutkivia biomarkkeritutkimuksia varten.

9. Riittävä elinten ja ytimen toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaisesti, jotka on saatu 21 päivän sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista.

   1. Potilaille, joilla ei tiedetä olevan luuytimen vaikutusta:

      • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,0 x 10^9/l (1000/µL) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (≥14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän, kuten pegfilgrastiimin, viimeisen annoksen jälkeen tai 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvun jälkeen tekijä)
      • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 x 10^9 / L (500/µl)
      • Verihiutalemäärä ≥ 75 x 10^9 / l (75 000/µl) ilman verensiirtoa viimeisen 7 päivän aikana

   2. Potilaat, joilla on tunnettu luuytimen metastaattinen sairaus, ovat kelvollisia tutkimukseen, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:

      • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: ASAT ja ALAT ≤ 5 x ULN
      • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: ALP ≤ 5 x ULN
      • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 750/mm^3
      • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 0,4 x 10^9 / L (400/µl)
      • Verihiutaleiden määrä ≥ 50 000/mm^3 (voi saada verensiirtoja, jos niiden ei tiedetä olevan resistenttejä punasolujen tai verihiutaleiden siirroille)
      • Näitä potilaita ei voida arvioida hematologisen toksisuuden suhteen. Vähintään 4 kuudesta potilaasta toteutettavuuskohortissa on arvioitava hematologisen toksisuuden suhteen. Jos havaitaan annosta rajoittavaa hematologista toksisuutta, kaikkien seuraavien potilaiden hematologinen toksisuus on arvioitava.
   3. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: seerumin bilirubiini ≤ 3 x ULN)
   4. AST (SGOT) ja ALT (SPGT) ≤ 2,5 x ULN iän mukaan
   5. Seerumin albumiini ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
   6. Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN iän mukaan tai kreatiniinipuhdistuma (tai radioisotooppien glomerulussuodatusnopeus) ≥ 70 ml/min/1,73 m2
   7. Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50 % tai lyhennysfraktio ≥ 30 %
   8. Hemoglobiini ≥ 90 g/l (9 g/dl)
   9. Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi.
   10. Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR tai aPTT ≤ 1,5 x ULN
   11. Potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: vakaa antikoagulanttihoito
10. Negatiiviset HIV- ja hepatiitti B -pinta-antigeenitestit (HBsAg) seulonnassa

11. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostumaan olemaan luovuttamasta munasoluja, kuten alla on määritelty:

    1. Naisten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoidon aikana ja 5 kuukauden ajan atetsolitsumabin, vinkristiinin ja temotsolomidin viimeisten annosten jälkeen. Naisten on pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja tänä aikana.
    2. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto) ), seksuaalisesta suuntautumisesta tai siviilisäädystä riippumatta.
    3. Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.
    4. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä.

12. Miehille, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostumaan olemaan luovuttamasta siittiöitä, kuten alla on määritelty:

    1. Hedelmällisessä iässä olevalla naispuolisella kumppanilla, joka ei ole raskaana, miesten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia ja lisäehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa hoitojakson aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisten annosten jälkeen. atetsolitsumabi, irinotekaani ja temotsolomidi. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.
    2. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaus tai imetys:

   1. Raskaus tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
   2. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 21 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

2. Poissuljetut sairaudet:

   1. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi tai Kawasaki oireyhtymä seuraavin poikkeuksin:

      • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
      • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
      • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät tutkimuksen alussa: (1) Ihottuma on katettava vähemmän kuin 10 % kehon pinta-alasta, (2) Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia kortikosteroideja, (3) Ei esiinny akuutteja perustilan pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia sekä ultravioletti A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavat kalsineuriinin estäjät tai voimakkaat tai oraaliset kortikosteroidit viimeisten 12 kuukauden aikana
   2. Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)

   3. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, sydänpussin effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin)

      • Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX®), ovat sallittuja.

   4. Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu

      • Kipulääkitystä tarvitsevien potilaiden on oltava vakaalla hoito-ohjelmalla tutkimukseen saapuessaan vähintään 2 viikon ajan. Tarvittaessa lääkkeiden ajoittainen käyttö on sallittu tänä aikana.
   5. Kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan häiriö, joka voi häiritä suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymistä (hoitavan lääkärin harkinnan mukaan)

   6. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT)

      • Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
   7. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris
   8. Aiempi vaikea astma tai hallitsematon astma
   9. Hengenahdistus levossa tai lisähapen tarve
   10. Hallitsemattomat kohtaukset. Potilaat, jotka ottavat vakaan annoksen antikonvulsantteja (2 viikon ajan), ovat sallittuja, kunhan he eivät ole vahvoja CYP3A4:n indusoijia tai estäjiä.
   11. Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita hoitavan tutkijan mielestä

3. Aiempien hoitojen poistumisajat:

   1. myelosuppressiivinen kemoterapia tai sädehoito 21 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

      • Potilaiden on täytynyt toipua kaikista akuuteista aikaisemmista hoitoon liittyvistä toksisuuksista asteeseen 1 tai lähtötasoon (pois lukien hiustenlähtö ja kliinisesti stabiilit toksisuudet, jotka vaativat jatkuvaa lääketieteellistä hoitoa, kuten kilpirauhasen vajaatoiminta).
   2. Ei-myelosuppressiivinen syöpähoito, kuten kinaasi-inhibiittorit, 7 päivän sisällä ennen tutkimushoitoa.
   3. Hoito monoklonaalisilla vasta-aineilla, joilla on pitkä puoliintumisaika, 3 puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoitoa.
   4. Hoito kohdistetuilla soluhoidoilla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

   5. Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi, 30 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen neljän ensimmäisen syklin aikana.

      • Biopsian kudosten kerääminen tai verisuonipääsylaitteen sijoittaminen on sallittua, jos kohta on parantunut ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista.
      • Keskushermostosairautta sairastaville potilaille ei neurokirurgista resektiota, aivobiopsiaa tai stereotaktista/kokoaivosäteilyä 30 päivää ennen sykliä 1, päivä 1
   6. Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 30 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakoiminen atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen
   7. Hoito tutkimushoidolla 21 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai samanaikaista osallistumista toisen tutkimusaineen kanssa
   8. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista

   9. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarpeen ennakointi aikana tutkimushoito seuraavin poikkeuksin:

      • Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroidia varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia tutkimukseen päätutkijan vahvistuksen jälkeen.
      • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
      • Keskushermostosairautta sairastavat potilaat voivat saada samanaikaisesti kortikosteroidihoitoa päätutkijan luvalla. Potilaiden on saatava vakaa tai laskeva annos vähintään 5 päivän ajan ennen lähtötason magneettikuvausta ja lääkkeen aloittamisen yhteydessä. Johtavalle tutkijalle tulee ilmoittaa, kun steroidiannoksia nostetaan potilaan tilan heikkenemisen vuoksi.
   10. Vahvojen CYP3A4-estäjien tai indusoijien tai vahvojen UGT1A1-estäjien käyttö 12 päivän sisällä syklistä 1, päivä 1.
   11. Hoito suuriannoksisella kemoterapialla ja hematopoieettisten kantasolujen pelastus 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
   12. Hoito yrttisyöpähoidolla 1 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista.
   13. Hoito pitkävaikutteisella hematopoieettisella kasvutekijällä (kuten pegfilgrastiimilla) 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista tai lyhytvaikutteisella hematopoieettisella kasvutekijällä (kuten G-CSF) viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista.

4. Aiemmat hoidot:

   1. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
   2. Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, jotka sisältävät kaikki terapeuttiset anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet
   3. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2] 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista
   4. Potilaat eivät saa olla aiemmin edenneet saaessaan hoitoja, jotka sisältävät irinotekaania tai temotsolomidia. Potilaat, jotka ovat saaneet irinotekaania tai temotsolomidia ja jotka eivät edenneet näiden lääkkeiden käytön aikana, ovat tukikelpoisia.

5. Tunnettu meneillään oleva tai hoitamaton infektio, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, bakteremia, aktiivinen tuberkuloosi tai vaikea keuhkokuume

   1. Aktiivinen tuberkuloosi
   2. Nykyinen hoito HBV:n antiviraalisella hoidolla
   3. Aktiivinen hepatiitti C
   4. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), voivat osallistua tutkimukseen

6. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle

   1. Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
   2. Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle