VITAS：Atezolizumab 联合化疗治疗小儿复发/难治性实体瘤

纳入标准：

1. 签署知情同意书

2. 在至少一个先前疗程后复发或难治性实体瘤。

   1. 霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤是不允许的。

   2. 如果满足以下所有标准，则可以招募患有 CNS 恶性肿瘤或无症状 CNS 转移的患者。

      • 无影响脑干、中脑、脑桥或小脑或视神经 10 毫米范围内的转移或原发性疾病
      • 无软脑膜病史
      • 无颅内或脊髓出血病史
      • 根据研究者的判断，在研究药物开始前 7 天内没有神经功能缺损进展的证据。
   3. 对于 RMS 疗效队列，必须具有经组织学证实的横纹肌肉瘤 (RMS)。
3. 年龄 ≥ 6 个月且 ≤ 18 岁
4. Lansky Performance Status（患者 < 16 岁）或 Karnofsky Performance Status（患者 ≥ 16 岁）≥ 50
5. 根据研究者的判断，遵守研究方案的能力

6. 对于 RMS 疗效队列，疾病必须是可测量的，如 RECIST v1.1 所定义。

   1. 对于可行性队列，疾病必须是可评估的，但纳入可行性队列的患者将被前瞻性评估可测量的疾病，RMS 患者也将被纳入 RMS 疗效队列。
   2. 仅当自辐射以来在该部位明确记录了进行性疾病时，先前受照射的病变才可被视为可测量的疾病。

7. 适用于确定 PD-L1 状态的肿瘤标本的可用性，无论是来自初始诊断还是来自复发。

   1. 对于要在中央部位进行的 PD-L1 染色，石蜡块中的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤标本（首选）或至少 15 张包含未染色、新鲜切割的连续切片的载玻片必须随附研究登记前的相关病理报告。
   2. 无法获得所需载玻片数量的患者可能仍有资格在 PI 批准的情况下参加研究

8. 对于 RMS 疗效队列，要求 17 名患者中至少有 8 名患有 PD-L1(+) 肿瘤。 PD-L1状态将在所有患者入组时确定。 当最大允许数量的 PD-L1(-) 患者已被纳入研究并接受治疗时，所有进一步纳入的患者都需要 PD-L1 阳性。

   1. 染色将在中心站点 CAP/CLIA 认证的实验室进行，使用 22c3 抗体进行免疫组化分析
   2. PD-L1(+) 状态将定义为染色≥1% 的肿瘤细胞或≥1% 的间质。
   3. 对于可行性队列，不需要 PD-L1 阳性，但将在所有病例中集中进行探索性生物标志物研究。

9. 在研究药物开始前 21 天内获得的以下实验室值所定义的足够的器官和骨髓功能。

   1. 对于没有已知骨髓受累的患者：

      • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.0 x 10^9 / L (1000/µL)，无需粒细胞集落刺激因子支持（长效生长因子如培非格司亭最后一次给药后 ≥14 天，或短效生长因子后 7 天因素）
      • 绝对淋巴细胞计数 ≥ 0.5 x 10^9 / L (500/µL)
      • 血小板计数 ≥ 75 x 10^9 / L (75,000/µL) 最近 7 天未输血

   2. 如果符合以下标准，患有已知骨髓转移性疾病的患者将有资格参加该研究：

      • 有肝转移记录的患者：AST 和 ALT ≤ 5 x ULN
      • 有肝或骨转移记录的患者：ALP ≤ 5 x ULN
      • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 750/mm^3
      • 绝对淋巴细胞计数 ≥ 0.4 x 10^9 / L (400/µL)
      • 血小板计数 ≥ 50,000/mm^3（可以接受输血，前提是不知道它们对红细胞或血小板输注有抵抗力）
      • 这些患者将无法评估血液学毒性。 可行性队列中的 6 名患者中至少有 4 名必须可评估血液学毒性。 如果观察到剂量限制性血液学毒性，则所有随后入组的患者都必须可评估血液学毒性。
   3. 总胆红素≤1.5 x 正常值上限 (ULN)（已知患有吉尔伯特病的患者：血清胆红素≤3 x ULN）
   4. AST (SGOT) 和 ALT (SPGT) ≤ 2.5 x ULN 适用年龄
   5. 血清白蛋白 ≥ 25 g/L (2.5 g/dL)
   6. 肌酐≤ 1.5 x ULN 年龄或肌酐清除率（或放射性同位素肾小球滤过率）≥ 70 mL/min/1.73 平方米
   7. 左心室射血分数≥50%或缩短分数≥30%
   8. 血红蛋白 ≥ 90 克/升（9 克/分升）
   9. 患者可以输血以满足该标准。
   10. 对于未接受抗凝治疗的患者：INR 或 aPTT ≤ 1.5 x ULN
   11. 对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝方案
10. 筛查时 HIV 和乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性

11. 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕方法，并同意不捐卵，定义如下：

    1. 在治疗期间以及阿特珠单抗、长春新碱和替莫唑胺最后一次给药后的 5 个月内，女性必须保持戒酒或使用避孕方法，每年失败率 < 1%。 在同一时期，妇女必须避免捐卵。
    2. 如果女性处于月经后期，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有其他明确原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫），则被认为具有生育潜力)，无论性取向或婚姻状况如何。
    3. 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。
    4. 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温或排卵后方法）和戒断都不是有效的避孕方法。

12. 对于未通过手术绝育的男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意不捐献精子，定义如下：

    1. 对于未怀孕且具有生育潜力的女性伴侣，男性必须保持禁欲或使用避孕套和其他避孕方法，在治疗期间和最终剂量后的 5 个月内，每年的失败率低于 1% atezolizumab、伊立替康和替莫唑胺。 在同一时期，男性必须避免捐献精子。
    2. 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断都不是有效的避孕方法

排除标准：

1. 怀孕或哺乳：

   1. 怀孕或哺乳，或在研究治疗期间或最后一剂研究治疗后 5 个月内怀孕或打算怀孕
   2. 有生育能力的女性必须在开始研究治疗前 21 天内的血清妊娠试验结果为阴性。

2. 排除的医疗条件：

   1. 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症或川崎病综合征，但有以下例外：

      • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
      • 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。
      • 如果在研究开始时满足以下所有条件，则患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，排除银屑病关节炎患者）有资格参加研究：(1) 皮疹必须覆盖少于 10体表面积的百分比，(2) 疾病在基线得到良好控制，仅需要低效局部皮质类固醇，(3) 没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂的潜在病症的急性恶化，在过去 12 个月内口服钙调磷酸酶抑制剂，或高效或口服皮质类固醇
   2. 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L，钙 > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）

   3. 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）

      • 允许留置导尿管（例如 PleurX®）的患者。

   4. 不受控制的肿瘤相关疼痛

      • 需要止痛药的患者必须在研究开始时接受至少 2 周的稳定治疗。 在此期间允许间歇性使用按需药物。
   5. 可能会干扰口服药物吸收的具有临床意义的胃肠道疾病（由主治医师决定）

   6. 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据

      • 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。
   7. 研究治疗开始前 3 个月内出现重大心血管疾病（如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
   8. 严重哮喘病史或未控制的哮喘病史
   9. 休息时呼吸困难或需要补充氧气
   10. 不受控制的癫痫发作。 服用稳定剂量抗惊厥药（2 周）的患者是允许的，只要它们不是 CYP3A4 的强诱​​导剂或抑制剂。
   11. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现禁忌研究药物的使用，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗研究者认为的治疗并发症的高风险中

3. 先前治疗的清除期：

   1. 开始研究治疗前 21 天内接受过骨髓抑制性化疗或放疗。

      • 受试者必须已从所有急性先前治疗相关毒性中恢复到 1 级或基线（不包括脱发和需要持续医疗管理的临床稳定毒性，如甲状腺功能减退症）。
   2. 研究治疗前 7 天内接受过非骨髓抑制性癌症治疗，例如激酶抑制剂。
   3. 使用具有长半衰期的单克隆抗体治疗，在研究治疗之前的 3 个半衰期内。
   4. 在开始研究治疗之前的 28 天内接受靶向细胞疗法治疗。

   5. 在研究治疗开始前 30 天内进行除诊断以外的重大外科手术，或预计在研究的前四个周期内需要进行重大外科手术。

      • 如果该部位在开始研究药物之前已经愈合，则允许进行活检组织收集或放置血管通路装置。
      • 对于中枢神经系统疾病患者，在第 1 周期第 1 天之前的 30 天内没有进行神经外科切除术、脑活检或立体定向/全脑放疗
   6. 在研究治疗开始前 30 天内接受过减毒活疫苗治疗，或在阿替利珠单抗治疗期间或阿替利珠单抗最后一次给药后 5 个月内预计需要此类疫苗
   7. 在开始研究治疗或同时参与另一种研究药物前 21 天内接受研究治疗
   8. 在研究治疗开始前 4 周或 5 个药物半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）进行治疗

   9. 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF 药物），或预计在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗研究治疗，但以下情况除外：

      • 接受过急性、低剂量全身免疫抑制药物或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者在获得首席研究员确认后有资格参加研究。
      • 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘的皮质类固醇，或治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。
      • 经主要研究者批准，患有中枢神经系统疾病的患者可以同时接受皮质类固醇治疗。 患者必须在基线 MRI 扫描前和开始用药时接受稳定或递减剂量≥ 5 天。 当由于患者状态下降而增加类固醇剂量时，应通知首席研究员。
   10. 在第 1 周期第 1 天的 12 天内使用强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂或强 UGT1A1 抑制剂。
   11. 在研究药物开始前 3 个月内接受过高剂量化疗和造血干细胞拯救治疗
   12. 在开始研究药物治疗前 1 周内接受草药癌症治疗。
   13. 在研究药物开始前 2 周内接受长效造血生长因子（如培非格司亭）治疗，或在研究药物开始前 1 周内接受短效造血生长因子（如 G-CSF）治疗。

4. 前期治疗：

   1. 先前的同种异体干细胞或实体器官移植
   2. 先前使用 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法进行治疗，包括所有抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体
   3. 在开始研究治疗之前的 4 周或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）进行治疗
   4. 受试者在接受包括伊立替康或替莫唑胺在内的治疗方案时不得有进展。 已接受伊立替康或替莫唑胺且在使用这些药物期间没有进展的患者符合条件。

5. 已知持续或未经治疗的感染，包括但不限于菌血症、活动性肺结核或严重肺炎

   1. 活动性肺结核
   2. HBV 抗病毒治疗的当前治疗
   3. 活动性丙型肝炎
   4. 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加研究

6. 已知对研究药物的任何成分过敏或过敏

   1. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史
   2. 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏