VITAS: Atezolizumab in Kombination mit Chemotherapie bei rezidivierten/refraktären soliden Tumoren bei Kindern

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung

2. Rezidivierter oder refraktärer solider Tumor nach mindestens einer vorangegangenen Therapie.

   1. Hodgkin-Lymphom oder Non-Hodgkin-Lymphom sind nicht zulässig.

   2. Patienten mit ZNS-Malignität oder asymptomatischen ZNS-Metastasen können aufgenommen werden, sofern alle der folgenden Kriterien erfüllt sind.

      • Keine metastatische oder primäre Erkrankung, die den Hirnstamm, das Mittelhirn, die Pons oder das Kleinhirn oder innerhalb von 10 mm des Sehnervs betrifft
      • Keine leptomeningeale Erkrankung in der Vorgeschichte
      • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen oder Rückenmarksblutungen
      • Kein Hinweis auf ein Fortschreiten des neurologischen Defizits nach Einschätzung des Prüfarztes innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
   3. Muss ein histologisch bestätigtes Rhabdomyosarkom (RMS) für die RMS-Wirksamkeitskohorte haben.
3. Alter ≥ 6 Monate und ≤ 18 Jahre
4. Lansky-Leistungsstatus (Patienten < 16 Jahre) oder Karnofsky-Leistungsstatus (Patienten ≥ 16 Jahre) ≥ 50
5. Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten

6. Für die RMS-Wirksamkeitskohorte muss die Krankheit gemäß RECIST v1.1 messbar sein.

   1. Für die Machbarkeitskohorte muss die Krankheit auswertbar sein, aber Patienten, die in die Machbarkeitskohorte aufgenommen werden, werden prospektiv auf messbare Krankheiten untersucht, RMS-Patienten werden auch in die RMS-Wirksamkeitskohorte aufgenommen.
   2. Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn seit der Bestrahlung eine fortschreitende Erkrankung an dieser Stelle eindeutig dokumentiert wurde.

7. Verfügbarkeit einer Tumorprobe, die für die Bestimmung des PD-L1-Status geeignet ist, entweder von der Erstdiagnose oder von einem Rezidiv.

   1. Damit die PD-L1-Färbung an der zentralen Stelle durchgeführt werden kann, muss eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe in einem Paraffinblock (bevorzugt) oder mindestens 15 Objektträger mit ungefärbten, frisch geschnittenen Serienschnitten verfügbar sein ein zugehöriger Pathologiebericht vor Studieneinschreibung.
   2. Patienten, für die die erforderliche Anzahl an Objektträgern nicht verfügbar ist, können dennoch mit PI-Genehmigung in die Studie aufgenommen werden

8. Für die RMS-Wirksamkeitskohorte müssen mindestens 8 von 17 Patienten einen PD-L1(+)-Tumor haben. Der PD-L1-Status wird zum Zeitpunkt der Aufnahme für alle Patienten bestimmt. Wenn die maximal zulässige Anzahl von PD-L1(-)-Patienten in die Studie aufgenommen und behandelt wurde, ist für alle weiteren aufgenommenen Patienten eine PD-L1-Positivität erforderlich.

   1. Die Färbung wird im CAP/CLIA-zertifizierten Labor des zentralen Standorts unter Verwendung des 22c3-Antikörpers für die immunhistochemische Analyse durchgeführt
   2. Der PD-L1(+)-Status wird als Färbung auf ≥1 % der Tumorzellen oder ≥1 % des Stromas definiert.
   3. Für die Machbarkeitskohorte ist eine PD-L1-Positivität nicht erforderlich, wird aber in allen Fällen für explorative Biomarkerstudien zentral durchgeführt.

9. Angemessene Organ- und Markfunktion, definiert durch die folgenden Laborwerte, die innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienmedikation erhalten wurden.

   1. Für Patienten ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks:

      • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 10^9 / l (1000/µl) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (≥ 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors wie Pegfilgrastim oder 7 Tage nach kurzwirksamem Wachstum). Faktor)
      • Absolute Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 10^9 / L (500/µL)
      • Thrombozytenzahl ≥ 75 x 10^9 / L (75.000/µL) ohne Transfusion in den letzten 7 Tagen

   2. Patienten mit bekannter Knochenmarkmetastasierung kommen für die Studie infrage, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

      • Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT ≤ 5 x ULN
      • Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN
      • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 750/mm^3
      • Absolute Lymphozytenzahl ≥ 0,4 x 10^9 / L (400/µL)
      • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm^3 (können Transfusionen erhalten, sofern nicht bekannt ist, dass sie gegenüber Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusionen refraktär sind)
      • Diese Patienten sind nicht auf hämatologische Toxizität auswertbar. Mindestens 4 von 6 Patienten in der Machbarkeitskohorte müssen auf hämatologische Toxizität auswertbar sein. Wenn eine dosislimitierende hämatologische Toxizität beobachtet wird, müssen alle nachfolgenden aufgenommenen Patienten auf hämatologische Toxizität auswertbar sein.
   3. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubin ≤ 3 x ULN)
   4. AST (SGOT) und ALT (SPGT) ≤ 2,5 x ULN für das Alter
   5. Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   6. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN für das Alter oder Kreatinin-Clearance (oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate) ≥ 70 ml/min/1,73 m2
   7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 % oder Verkürzungsfraktion ≥ 30 %
   8. Hämoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl)
   9. Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen.
   10. Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR oder aPTT ≤ 1,5 x ULN
   11. Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime
10. Negative HIV- und Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Tests beim Screening

11. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden und Zustimmung zur Unterlassung der Eizellspende, wie nachstehend definiert:

    1. Frauen müssen abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab, Vincristin und Temozolomid anwenden. Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden.
    2. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ), unabhängig von sexueller Orientierung oder Familienstand.
    3. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.
    4. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden.

12. Für Männer, die nicht operativ steril sind: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie nachstehend definiert:

    1. Bei einer gebärfähigen Partnerin, die nicht schwanger ist, müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, was zusammengenommen zu einer Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Dosis führt von Atezolizumab, Irinotecan und Temozolomid. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
    2. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden

Ausschlusskriterien:

1. Schwangerschaft oder Stillzeit:

   1. Schwangerschaft oder Stillzeit oder die Absicht, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden
   2. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.

2. Ausgeschlossene Erkrankungen:

   1. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose oder Kawasaki Syndrom mit folgenden Ausnahmen:

      • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
      • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
      • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle der folgenden Bedingungen bei Studienbeginn erfüllt sind: (1) Hautausschlag muss weniger als 10 abdecken % der Körperoberfläche, (2) Krankheit zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Kortikosteroide, (3) kein Auftreten von akuten Exazerbationen der Grunderkrankung, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe erfordern, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate
   2. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)

   3. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)

      • Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt.

   4. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen

      • Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie für mindestens 2 Wochen auf einem stabilen Regime sein. Während dieser Zeit ist die intermittierende Einnahme von Medikamenten nach Bedarf erlaubt.
   5. Klinisch signifikante gastrointestinale Störung, die die Resorption oral verabreichter Arzneimittel beeinträchtigen kann (nach Ermessen des behandelnden Arztes)

   6. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs

      • Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
   7. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
   8. Vorgeschichte von schwerem Asthma oder unkontrolliertem Asthma
   9. Dyspnoe in Ruhe oder Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff
   10. Unkontrollierte Anfälle. Patienten, die eine stabile Dosis von Antikonvulsiva (für 2 Wochen) einnehmen, sind erlaubt, solange sie keine starken Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sind.
   11. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen

3. Auswaschphasen von früheren Therapien:

   1. Myelosuppressive Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

      • Die Probanden müssen sich von allen akuten früheren behandlungsbedingten Toxizitäten auf Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben (ausgenommen Alopezie und klinisch stabile Toxizitäten, die eine kontinuierliche medizinische Behandlung erfordern, wie z. B. Hypothyreose).
   2. Nicht-myelosuppressive Krebstherapie, wie z. B. Kinase-Inhibitoren, innerhalb von 7 Tagen vor Studienbehandlung.
   3. Behandlung mit monoklonalen Antikörpern mit langen Halbwertszeiten innerhalb von 3 Halbwertszeiten vor Studienbehandlung.
   4. Behandlung mit zielgerichteten Zelltherapien innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

   5. Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der ersten vier Zyklen der Studie.

      • Die Entnahme von Biopsiegewebe oder die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts ist zulässig, wenn die Stelle vor Beginn der Studienmedikation verheilt ist.
      • Bei Patienten mit ZNS-Erkrankung keine neurochirurgische Resektion, Hirnbiopsie oder stereotaktische/Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 30 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1
   6. Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab
   7. Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder gleichzeitige Teilnahme mit einem anderen Prüfpräparat
   8. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung

   9. Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

      • Patienten, die akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikamente oder eine einmalige Impulsdosis systemischer immunsuppressiver Medikamente (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Bestätigung des Hauptprüfarztes vorliegt.
      • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
      • Patienten mit ZNS-Erkrankungen können mit Genehmigung des Hauptprüfarztes gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt werden. Die Patienten müssen für ≥ 5 Tage vor dem Ausgangs-MRT-Scan und zum Zeitpunkt der Arzneimitteleinleitung eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten. Der leitende Prüfarzt sollte informiert werden, wenn die Steroiddosen aufgrund des sich verschlechternden Patientenstatus erhöht werden.
   10. Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren oder starken UGT1A1-Inhibitoren innerhalb von 12 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1.
   11. Behandlung mit Hochdosis-Chemotherapie und hämatopoetischer Stammzellenrettung innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
   12. Behandlung mit pflanzlicher Krebstherapie innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Studienmedikation.
   13. Behandlung mit einem langwirksamen hämatopoetischen Wachstumsfaktor (wie Pegfilgrastim) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder einem kurzwirksamen hämatopoetischen Wachstumsfaktor (wie G-CSF) innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Studienmedikation.

4. Vorbehandlungen:

   1. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
   2. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, um alle therapeutischen Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper einzuschließen
   3. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2] innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
   4. Die Probanden dürfen zuvor während der Behandlung mit Irinotecan oder Temozolomid keine Progression gehabt haben. Patienten, die Irinotecan oder Temozolomid erhalten haben und während der Behandlung mit diesen Medikamenten keine Fortschritte gemacht haben, sind geeignet.

5. Bekannte anhaltende oder unbehandelte Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bakteriämie, aktive Tuberkulose oder schwere Lungenentzündung

   1. Aktive Tuberkulose
   2. Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV
   3. Aktive Hepatitis C
   4. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet

6. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Studienmedikation

   1. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
   2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung