VITAS: Atezolizumab kemoterápiával kombinálva gyermekkori visszaesett/refrakter szilárd daganatok kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt, tájékozott beleegyezés

2. Kiújult vagy refrakter szolid tumor legalább egy korábbi terápia után.

   1. Hodgkin limfóma vagy non-Hodgkin limfóma nem megengedett.

   2. Központi idegrendszeri rosszindulatú daganatos vagy tünetmentes központi idegrendszeri metasztázisban szenvedő betegek bevonhatók, amennyiben az alábbi kritériumok mindegyike teljesül.

      • Nincs metasztatikus vagy elsődleges betegség, amely az agytörzset, a középagyot, a hídot vagy a kisagyot érinti, vagy a látóidegtől számított 10 mm-en belül
      • Nincs leptomeningealis betegség anamnézisében
      • Nincs anamnézisében intracranialis vagy gerincvelővérzés
      • A vizsgáló megítélése szerint nincs bizonyíték a neurológiai hiány progressziójára a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtti 7 napon belül.
   3. Szövettanilag megerősített rhabdomyosarcomával (RMS) kell rendelkeznie az RMS hatékonysági kohorszához.
3. Életkor ≥ 6 hónap és ≤ 18 év
4. Lansky Performance Status (16 évesnél fiatalabb betegek) vagy Karnofsky Performance Status (16 évesnél idősebb betegek) ≥ 50
5. A vizsgálati protokollnak való megfelelés képessége a vizsgáló megítélése szerint

6. Az RMS hatékonysági kohorsz esetében a betegségnek mérhetőnek kell lennie a RECIST v1.1-ben meghatározottak szerint.

   1. A megvalósíthatósági kohorsz esetében a betegségnek értékelhetőnek kell lennie, de a megvalósíthatósági kohorszba bevont betegeket prospektíven értékelik a mérhető betegség szempontjából, és az RMS-betegek is bekerülnek az RMS hatékonysági kohorszba.
   2. A korábban besugárzott elváltozások csak akkor tekinthetők mérhető betegségnek, ha az adott helyen a besugárzás óta egyértelműen dokumentálták a progresszív betegséget.

7. A PD-L1 státusz meghatározására alkalmas daganatminta elérhetősége akár a kezdeti diagnózistól kezdve, akár a kiújulásból.

   1. Ahhoz, hogy a PD-L1 festést a központi helyen végezzük, rendelkezésre kell állnia egy formalinban fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumormintának paraffin blokkban (előnyös), vagy legalább 15, festetlen, frissen vágott sorozatmetszetet tartalmazó tárgylemeznek, valamint kapcsolódó patológiai jelentést a vizsgálatba való felvétel előtt.
   2. Azok a betegek, akik számára nem áll rendelkezésre a szükséges számú tárgylemez, továbbra is jogosultak lehetnek a PI jóváhagyásával történő vizsgálatra.

8. Az RMS hatékonysági kohorszhoz 17 beteg közül legalább 8-nak kell PD-L1(+) daganata. A PD-L1 státuszt minden betegnél a beiratkozáskor határozzák meg. Ha a PD-L1(-) betegek maximális megengedett számát bevonták és kezelték a vizsgálatban, akkor minden további bevont betegnél PD-L1 pozitivitás szükséges.

   1. A festést a központi helyen, a CAP/CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban végezzük, a 22c3 antitesttel immunhisztokémiai elemzéshez.
   2. A PD-L1(+) státusz a tumorsejtek ≥1%-án vagy a sztróma ≥1%-án történő festődést jelenti.
   3. A megvalósíthatósági kohorszhoz a PD-L1 pozitivitás nem szükséges, de a feltáró biomarker vizsgálatokhoz minden esetben központilag kell elvégezni.

9. Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció, amelyet a következő laboratóriumi értékek határoznak meg, amelyeket a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 21 napon belül mértek.

   1. Olyan betegeknél, akiknél nem ismert csontvelő-érintés:

      • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,0 x 10^9/l (1000/µL) granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül (≥14 nappal a hosszan tartó növekedési faktor, például a pegfilgrasztim utolsó adagja után, vagy 7 nappal a rövid hatású növekedés után tényező)
      • Abszolút limfocitaszám ≥ 0,5 x 10^9 / L (500/µL)
      • Thrombocytaszám ≥ 75 x 10^9/l (75 000/µL) transzfúzió nélkül az elmúlt 7 napban

   2. Az ismert csontvelő-áttétes betegségben szenvedő betegek akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha megfelelnek a következő kritériumoknak:

      • Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és ALT ≤ 5 x ULN
      • Dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek: ALP ≤ 5 x ULN
      • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 750/mm^3
      • Abszolút limfocitaszám ≥ 0,4 x 10^9 / L (400/µL)
      • Thrombocytaszám ≥ 50 000/mm^3 (transzfúziót kaphat, feltéve, hogy nem ismert, hogy ellenálló a vörösvértest- vagy vérlemezke-transzfúzióval szemben)
      • Ezek a betegek nem értékelhetők hematológiai toxicitás szempontjából. A megvalósíthatósági kohorsz 6 betegéből legalább 4 esetében értékelhetőnek kell lennie a hematológiai toxicitás szempontjából. Ha dóziskorlátozó hematológiai toxicitást figyelnek meg, minden további bevont betegnél értékelhetőnek kell lenni a hematológiai toxicitás szempontjából.
   3. Az összbilirubin ≤ 1,5 x a normál felső határ (ULN) az életkor szerint (Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek: szérum bilirubin ≤ 3 x ULN)
   4. AST (SGOT) és ALT (SPGT) ≤ 2,5 x ULN az életkor szerint
   5. Szérum albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
   6. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN az életkor vagy kreatinin clearance (vagy radioizotóp glomeruláris filtrációs ráta) ≥ 70 ml/perc/1,73 m2
   7. A bal kamrai ejekciós frakció ≥ 50% vagy a rövidítő frakció ≥ 30%
   8. Hemoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl)
   9. Ennek a kritériumnak a teljesítése érdekében a betegek transzfúziót kaphatnak.
   10. Terápiás véralvadásgátló kezelésben nem részesülő betegeknél: INR vagy aPTT ≤ 1,5 x ULN
   11. Terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél: stabil antikoaguláns kezelés
10. Negatív HIV és hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) teszt a szűréskor

11. Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés abba, hogy tartózkodnak absztinenstől (tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszereket alkalmaznak, és beleegyeznek, hogy tartózkodnak a petesejt adományozásától, az alábbiak szerint:

    1. A nőknek absztinensnek kell maradniuk, vagy olyan fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, amelyek sikertelenségének aránya 1% alatti évente a kezelési időszak alatt, valamint az atezolizumab, vinkrisztin és temozolomid utolsó adagját követő 5 hónapig. Ugyanebben az időszakban a nőknek tartózkodniuk kell a petesejt adományozásától.
    2. Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchális, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása) ), szexuális irányultságtól vagy családi állapottól függetlenül.
    3. Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító intrauterin eszközök és a réz méhen belüli eszközök.
    4. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer.

12. Férfiak esetében, akik nem műtétileg sterilek: beleegyeznek abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy fogamzásgátló módszereket alkalmaznak, és beleegyeznek, hogy tartózkodnak a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint:

    1. Fogamzóképes korú női partner esetén, aki nem terhes, a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert és kiegészítő fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelyek együttesen évi 1%-os sikertelenséget eredményeznek a kezelési időszak alatt és 5 hónapig az utolsó adagok beadása után. az atezolizumab, az irinotekán és a temozolomid. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban.
    2. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer

Kizárási kritériumok:

1. Terhesség vagy szoptatás:

   1. Terhesség vagy szoptatás, vagy terhességi szándék a vizsgálati kezelés alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 5 hónapon belül
   2. A fogamzóképes nőknél negatív szérum terhességi teszt eredményt kell elérni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 21 napon belül.

2. Kizárt egészségügyi állapotok:

   1. Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Guillain-Barré szindróma, sclerosis multiplex vagy Kawasaki szindróma a következő kivételekkel:

      • Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.
      • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.
      • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy a vizsgálat megkezdésekor a következő feltételek mindegyike teljesül: (1) A kiütéseknek kevesebb 10 a testfelület %-a, (2) A betegség a kiinduláskor jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség, (3) Nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat igényel, orális kalcineurin-gátlók vagy nagy hatású vagy orális kortikoszteroidok az elmúlt 12 hónapban
   2. Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)

   3. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban)

      • Tartós katéterrel (pl. PleurX®) rendelkező betegek megengedettek.

   4. Kontrollálatlan daganathoz kapcsolódó fájdalom

      • A fájdalomcsillapításra szoruló betegeknek a vizsgálatba való belépéskor legalább 2 hétig stabil kezelési rendet kell kapniuk. Ebben az időszakban a szükséges gyógyszerek időszakos alkalmazása megengedett.
   5. Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenesség, amely megzavarhatja a szájon át alkalmazott gyógyszerek felszívódását (a kezelőorvos döntése alapján)

   6. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során

      • A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
   7. Jelentős szív- és érrendszeri betegség (például New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívbetegség, szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina
   8. Súlyos asztma vagy kontrollálatlan asztma a kórtörténetében
   9. Légszomj nyugalomban vagy kiegészítő oxigénigény
   10. Kontrollálatlan rohamok. Stabil dózisú görcsoldó szert szedő betegek (2 hétig) megengedettek, feltéve, hogy nem erős CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok.
   11. Bármilyen más olyan betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a kezelő vizsgáló véleménye szerint a beteget a kezelési szövődmények kockázatának növelheti.

3. Kiürülési időszakok a korábbi terápiákból:

   1. mieloszuppresszív kemoterápia vagy sugárterápia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 21 napon belül.

      • Az alanyoknak minden, a kezeléssel összefüggő akut toxicitásból fel kell gyógyulniuk az 1. fokozatra vagy a kiindulási állapotra (kivéve az alopeciát és a klinikailag stabil toxicitásokat, amelyek folyamatos orvosi kezelést igényelnek, mint például a hypothyreosis).
   2. Nem mieloszuppresszív rákterápia, például kinázgátlók, a vizsgálati kezelés előtt 7 napon belül.
   3. Hosszú felezési idejű monoklonális antitestekkel végzett kezelés, a vizsgálati kezelést megelőző 3 felezési időn belül.
   4. Célzott sejtterápiás kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül.

   5. A vizsgálati kezelés megkezdése előtti 30 napon belüli jelentős sebészeti beavatkozás, kivéve a diagnózist, vagy a vizsgálat első négy ciklusa során jelentős sebészeti beavatkozás szükségességének előrejelzése.

      • A biopsziás szövet gyűjtése vagy érrendszeri hozzáférési eszköz elhelyezése megengedett, ha a hely meggyógyult a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt.
      • Központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegeknél az 1. ciklus 1. napját megelőző 30 napon belül nem szabad idegsebészeti reszekciót, agybiopsziát vagy sztereotaktikus/teljes agyi besugárzást végezni.
   6. Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 30 napon belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése az atezolizumab-kezelés alatt vagy az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül
   7. Kezelés vizsgálati terápiával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 21 napon belül, vagy egyidejűleg egy másik vizsgálati szerrel való részvétel
   8. Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) végzett kezelés a gyógyszer 4 héten belül vagy 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt

   9. Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF-szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése vizsgálati kezelés, a következő kivételekkel:

      • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén), a vizsgálatvezető megerősítése után jogosultak a vizsgálatra.
      • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (például fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.
      • A központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek egyidejűleg kortikoszteroid kezelésben is részesülhetnek a vezető kutató jóváhagyásával. A betegeknek stabil vagy csökkenő dózist kell kapniuk legalább 5 napig a kiindulási MRI-vizsgálat előtt és a kezelés megkezdésekor. A vizsgálatvezetőt tájékoztatni kell, ha a beteg állapotának romlása miatt a szteroid dózisokat emelik.
   10. Erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok vagy erős UGT1A1 inhibitorok alkalmazása az 1. ciklus 1. napjától számított 12 napon belül.
   11. Kezelés nagy dózisú kemoterápiával és hematopoietikus őssejt-mentéssel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 3 hónapon belül
   12. Gyógynövényes rákterápiával végzett kezelés a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 1 héten belül.
   13. Hosszan ható hematopoietikus növekedési faktorral (például pegfilgrasztim) végzett kezelés a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt 2 héten belül, vagy rövid hatású hematopoietikus növekedési faktorral (például G-CSF) a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt 1 héten belül.

4. Előzetes kezelések:

   1. Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
   2. Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immunkontroll-blokkoló terápiákkal, beleértve az összes anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitestet
   3. Szisztémás immunstimuláló szerekkel végzett kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2] a gyógyszer 4 héten belül vagy 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
   4. Az alanyok korábban nem haladhattak előre az irinotekánt vagy temozolomidot tartalmazó kezelések során. Azok a betegek, akik irinotekánt vagy temozolomidot kaptak, és e gyógyszerek szedése közben nem javultak, jogosultak.

5. Ismert folyamatban lévő vagy kezeletlen fertőzés, beleértve, de nem kizárólagosan a bakteremiát, az aktív tuberkulózist vagy a súlyos tüdőgyulladást

   1. Aktív tuberkulózis
   2. Jelenlegi kezelés a HBV vírusellenes terápiájával
   3. Aktív hepatitis C
   4. Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumot kapnak (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség exacerbációjának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra

6. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati gyógyszer bármely összetevőjével szemben

   1. Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
   2. Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység