VITAS: Atezolizumab in combinatie met chemotherapie voor pediatrische recidiverende/refractaire vaste tumoren

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming

2. Recidiverende of refractaire solide tumor na ten minste één eerdere therapiekuur.

   1. Hodgkin-lymfoom of non-Hodgkin-lymfoom zijn niet toegestaan.

   2. Patiënten met CZS-maligniteit of asymptomatische CZS-metastasen kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan.

      • Geen metastatische of primaire ziekte die de hersenstam, middenhersenen, pons of cerebellum aantast, of binnen 10 mm van oogzenuw
      • Geen voorgeschiedenis van leptomeningeale ziekte
      • Geen geschiedenis van intracraniale of ruggenmergbloeding
      • Geen bewijs van progressie van neurologische uitval, naar het oordeel van de onderzoeker, binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie.
   3. Moet histologisch bevestigd rabdomyosarcoom (RMS) hebben voor RMS-werkzaamheidscohort.
3. Leeftijd ≥ 6 maanden en ≤ 18 jaar
4. Lansky Performance Status (patiënten < 16 jaar oud) of Karnofsky Performance Status (patiënten ≥ 16 jaar oud) ≥ 50
5. Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker

6. Voor RMS-werkzaamheidscohort moet ziekte meetbaar zijn zoals gedefinieerd door RECIST v1.1.

   1. Voor het haalbaarheidscohort moet de ziekte evalueerbaar zijn, maar patiënten die deelnemen aan het haalbaarheidscohort zullen prospectief worden beoordeeld op meetbare ziekte, RMS-patiënten zullen ook worden opgenomen in het RMS-werkzaamheidscohort.
   2. Eerder bestraalde laesies kunnen alleen als meetbare ziekte worden beschouwd als sinds de bestraling ondubbelzinnig progressieve ziekte op die plaats is gedocumenteerd.

7. Beschikbaarheid van een tumorspecimen dat geschikt is voor het bepalen van de PD-L1-status, hetzij vanaf de eerste diagnose, hetzij vanaf een recidief.

   1. Om PD-L1-kleuring op de centrale plaats uit te voeren, moet een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorspecimen in een paraffineblok (bij voorkeur) of ten minste 15 objectglaasjes met ongekleurde, vers gesneden seriële secties beschikbaar zijn, samen met een bijbehorend pathologierapport voorafgaand aan de studie-inschrijving.
   2. Patiënten voor wie het vereiste aantal objectglaasjes niet beschikbaar is, kunnen nog steeds in aanmerking komen voor deelname aan een studie met PI-goedkeuring

8. Voor het RMS-werkzaamheidscohort is vereist dat ten minste 8 van de 17 patiënten een PD-L1(+)-tumor hebben. De PD-L1-status wordt voor alle patiënten bepaald op het moment van inschrijving. Wanneer het maximaal toegestane aantal PD-L1(-)-patiënten is ingeschreven en behandeld in het onderzoek, is PD-L1-positiviteit vereist voor alle verdere ingeschreven patiënten.

   1. Kleuring zal worden uitgevoerd in het CAP/CLIA-gecertificeerde laboratorium op de centrale locatie met behulp van het 22c3-antilichaam voor immunohistochemische analyse
   2. De PD-L1(+)-status wordt gedefinieerd als kleuring op ≥1% van de tumorcellen of ≥1% van het stroma.
   3. Voor het haalbaarheidscohort is PD-L1-positiviteit niet vereist, maar zal in alle gevallen centraal worden uitgevoerd voor verkennende biomarkeronderzoeken.

9. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden verkregen binnen 21 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie.

   1. Voor patiënten zonder bekende betrokkenheid van het beenmerg:

      • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 x 10^9 / l (1000/µl) zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor (≥14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor zoals pegfilgrastim, of 7 dagen na kortwerkende groeifactor factor)
      • Absoluut aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 10^9 / L (500/µL)
      • Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 10^9 / L (75.000/µL) zonder transfusie in de laatste 7 dagen

   2. Patiënten met bekende beenmergmetastasen komen in aanmerking voor het onderzoek als ze aan de volgende criteria voldoen:

      • Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN
      • Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN
      • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 750/mm^3
      • Absoluut aantal lymfocyten ≥ 0,4 x 10^9 / L (400/µL)
      • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mm^3 (kunnen transfusies krijgen, op voorwaarde dat niet bekend is dat ze refractair zijn voor transfusies van rode bloedcellen of bloedplaatjes)
      • Deze patiënten kunnen niet worden beoordeeld op hematologische toxiciteit. Ten minste 4 van de 6 patiënten in het haalbaarheidscohort moeten evalueerbaar zijn voor hematologische toxiciteit. Als dosisbeperkende hematologische toxiciteit wordt waargenomen, moeten alle volgende geïncludeerde patiënten beoordeeld kunnen worden op hematologische toxiciteit.
   3. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd (patiënten met bekende ziekte van Gilbert: serumbilirubine ≤ 3 x ULN)
   4. ASAT (SGOT) en ALAT (SPGT) ≤ 2,5 x ULN voor leeftijd
   5. Serumalbumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   6. Creatinine ≤ 1,5 x ULN voor leeftijd of creatinineklaring (of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid) ≥ 70 ml/min/1,73 m2
   7. Linkerventrikelejectiefractie ≥ 50% of verkortingsfractie ≥ 30%
   8. Hemoglobine ≥ 90 g/l (9 g/dl)
   9. Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen.
   10. Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT ≤ 1,5 x ULN
   11. Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime
10. Negatieve hiv- en hepatitis B-oppervlakteantigeentests (HBsAg) bij screening

11. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemiddelen te gebruiken, en afspraak om af te zien van het doneren van eicellen, zoals hieronder gedefinieerd:

    1. Vrouwen moeten abstinent blijven of anticonceptie gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste doses atezolizumab, vincristine en temozolomide. Vrouwen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van eicellen.
    2. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ), ongeacht seksuele geaardheid of burgerlijke staat.
    3. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes.
    4. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen geschikte anticonceptiemethoden.

12. Voor mannen die niet chirurgisch onvruchtbaar zijn: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te nemen, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

    1. Met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd die niet zwanger is, moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van minder 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste doses van atezolizumab, irinotecan en temozolomide. Mannen moeten in diezelfde periode afzien van het doneren van sperma.
    2. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen geschikte anticonceptiemethoden

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangerschap of borstvoeding:

   1. Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling
   2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 21 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.

2. Medische aandoeningen die zijn uitgesloten:

   1. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose of Kawasaki syndroom met de volgende uitzonderingen:

      • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
      • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
      • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan bij aanvang van het onderzoek: (1) Huiduitslag moet minder dan 10 % van het lichaamsoppervlak, (2) Ziekte is goed onder controle bij baseline en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie, (3) Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening die psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische agentia vereist, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden in de afgelopen 12 maanden
   2. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)

   3. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker)

      • Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX®) zijn toegestaan.

   4. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn

      • Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van het onderzoek gedurende ten minste 2 weken een stabiel regime volgen. Gedurende deze periode is intermitterend gebruik van zo nodig medicatie toegestaan.
   5. Klinisch significante gastro-intestinale aandoening die de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen kan verstoren (ter beoordeling van de behandelend arts)

   6. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening met computertomografie (CT-scan) van de borstkas

      • Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
   7. Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
   8. Geschiedenis van ernstige astma of ongecontroleerde astma
   9. Dyspnoe in rust of behoefte aan aanvullende zuurstof
   10. Ongecontroleerde aanvallen. Patiënten die een stabiele dosis anticonvulsiva gebruiken (gedurende 2 weken) zijn toegestaan, zolang ze geen sterke inductoren of remmers van CYP3A4 zijn.
   11. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of kunnen de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties geven, naar de mening van de behandelend onderzoeker

3. Wash-out-periodes van eerdere therapieën:

   1. Myelosuppressieve chemotherapie of radiotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

      • Proefpersonen moeten hersteld zijn van alle acute eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten tot graad 1 of basislijn (exclusief alopecia en klinisch stabiele toxiciteiten die voortdurende medische behandeling vereisen, zoals hypothyreoïdie).
   2. Niet-myelosuppressieve kankertherapie, zoals kinaseremmers, binnen 7 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling.
   3. Behandeling met monoklonale antilichamen met lange halfwaardetijden, binnen 3 halfwaardetijden voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
   4. Behandeling met gerichte cellulaire therapieën binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

   5. Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de eerste vier cycli van de studie.

      • Het verzamelen van biopsieweefsel of het plaatsen van een hulpmiddel voor vasculaire toegang is toegestaan ​​als de plaats is genezen voordat de studiemedicatie wordt gestart.
      • Voor patiënten met CZS-ziekte, geen neurochirurgische resectie, hersenbiopsie of stereotactische/volledige hersenbestraling binnen 30 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
   6. Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
   7. Behandeling met onderzoekstherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling of gelijktijdige deelname met een ander onderzoeksmiddel
   8. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling

   9. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticiperen op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

      • Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat bevestiging door de hoofdonderzoeker is verkregen.
      • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie.
      • Patiënten met CZS-ziekte kunnen gelijktijdig worden behandeld met corticosteroïden met toestemming van de hoofdonderzoeker. Patiënten moeten een stabiele of afnemende dosis krijgen gedurende ≥ 5 dagen voorafgaand aan de uitgangs-MRI-scan en op het moment dat met het geneesmiddel wordt gestart. De hoofdonderzoeker moet op de hoogte worden gebracht wanneer steroïdedoses worden verhoogd vanwege een verslechterende patiëntstatus.
   10. Gebruik van sterke CYP3A4-remmers of -inductoren of sterke UGT1A1-remmers binnen 12 dagen na cyclus 1, dag 1.
   11. Behandeling met hooggedoseerde chemotherapie en redding van hematopoëtische stamcellen binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
   12. Behandeling met kruidentherapie tegen kanker binnen 1 week voorafgaand aan de start van de studiemedicatie.
   13. Behandeling met een langwerkende hematopoëtische groeifactor (zoals pegfilgrastim) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie, of een kortwerkende hematopoëtische groeifactor (zoals G-CSF) binnen 1 week voorafgaand aan de start van de studiemedicatie.

4. Voorafgaande behandelingen:

   1. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
   2. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën om alle anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen op te nemen
   3. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2] binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
   4. Proefpersonen mogen niet eerder progressie hebben gemaakt tijdens het ontvangen van regimes die irinotecan of temozolomide bevatten. Patiënten die irinotecan of temozolomide hebben gekregen en geen vooruitgang boekten terwijl ze deze medicijnen gebruikten, komen in aanmerking.

5. Bekende aanhoudende of onbehandelde infectie, inclusief maar niet beperkt tot bacteriëmie, actieve tuberculose of ernstige longontsteking

   1. Actieve tuberculose
   2. Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV
   3. Actieve hepatitis C
   4. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie

6. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de onderzoeksmedicatie

   1. Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
   2. Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een van de bestanddelen van de formulering van atezolizumab