VITAS: Atezolizumab w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu nawrotowych/opornych na leczenie guzów litych u dzieci

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana świadoma zgoda

2. Nawracający lub oporny na leczenie guz lity po co najmniej jednym wcześniejszym cyklu leczenia.

   1. Chłoniak Hodgkina lub chłoniak nieziarniczy są niedozwolone.

   2. Pacjenci z nowotworem złośliwym OUN lub bezobjawowymi przerzutami do OUN mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów.

      • Brak przerzutów lub pierwotnej choroby wpływającej na pień mózgu, śródmózgowie, most lub móżdżek lub w promieniu 10 mm od nerwu wzrokowego
      • Brak historii choroby opon mózgowo-rdzeniowych
      • Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub rdzenia kręgowego
      • Brak dowodów na progresję deficytu neurologicznego, w ocenie badacza, w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami.
   3. Musi mieć histologicznie potwierdzonego mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego (RMS) dla kohorty skuteczności RMS.
3. Wiek ≥ 6 miesięcy i ≤ 18 lat
4. Stan sprawności Lansky'ego (pacjenci < 16 lat) lub Stan sprawności Karnofsky'ego (pacjenci ≥ 16 lat) ≥ 50
5. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza

6. W przypadku kohorty skuteczności RMS choroba musi być mierzalna, jak określono w RECIST v1.1.

   1. W przypadku kohorty wykonalności choroba musi być możliwa do oceny, ale pacjenci włączeni do kohorty wykonalności będą oceniani prospektywnie pod kątem mierzalnej choroby, pacjenci z RMS zostaną również włączeni do kohorty skuteczności RMS.
   2. Uprzednio napromieniowane zmiany chorobowe można uznać za mierzalną chorobę tylko wtedy, gdy postępująca choroba została jednoznacznie udokumentowana w tym miejscu od czasu napromieniowania.

7. Dostępność próbki guza odpowiedniej do określenia statusu PD-L1, od wstępnej diagnozy lub od nawrotu.

   1. Aby wykonać barwienie PD-L1 w miejscu centralnym, musi być dostępna próbka guza utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie (FFPE) w bloczku parafinowym (preferowane) lub co najmniej 15 szkiełek zawierających niewybarwione, świeżo pocięte seryjne skrawki wraz z powiązany raport patologiczny przed włączeniem do badania.
   2. Pacjenci, dla których wymagana liczba preparatów nie jest dostępna, mogą nadal kwalifikować się do udziału w badaniu za zgodą PI

8. Dla kohorty skuteczności RMS wymagane będzie, aby co najmniej 8 z 17 pacjentów miało guza PD-L1(+). Status PD-L1 zostanie określony w momencie rejestracji wszystkich pacjentów. Kiedy maksymalna dopuszczalna liczba pacjentów z PD-L1(-) zostanie włączona i leczona w badaniu, dla wszystkich kolejnych pacjentów włączonych do badania wymagany będzie wynik dodatni PD-L1.

   1. Barwienie zostanie przeprowadzone w ośrodku centralnym laboratorium certyfikowanym przez CAP/CLIA przy użyciu przeciwciała 22c3 do analizy immunohistochemicznej
   2. Status PD-L1(+) zostanie zdefiniowany jako wybarwienie na ≥1% komórek nowotworowych lub ≥1% zrębu.
   3. W przypadku kohorty wykonalności dodatni wynik PD-L1 nie jest wymagany, ale zostanie przeprowadzony centralnie we wszystkich przypadkach w przypadku eksploracyjnych badań biomarkerów.

9. Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego określona przez następujące wartości laboratoryjne uzyskane w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.

   1. Dla pacjentów bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego:

      • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,0 x 10^9/l (1000/µl) bez wspomagania czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów (≥14 dni po ostatniej dawce długo działającego czynnika wzrostu, takiego jak pegfilgrastym lub 7 dni po krótko działającym czynniku wzrostu czynnik)
      • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 0,5 x 10^9 / L (500/µL)
      • Liczba płytek krwi ≥ 75 x 10^9 / L (75 000/µL) bez transfuzji w ciągu ostatnich 7 dni

   2. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania, jeśli spełnią następujące kryteria:

      • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i AlAT ≤ 5 x GGN
      • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALP ≤ 5 x GGN
      • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 750/mm^3
      • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 0,4 x 10^9 / L (400/µL)
      • Liczba płytek krwi ≥ 50 000/mm^3 (można otrzymać transfuzję, pod warunkiem, że nie są one oporne na transfuzję krwinek czerwonych lub płytek krwi)
      • Pacjenci ci nie będą poddani ocenie pod kątem toksyczności hematologicznej. Co najmniej 4 z 6 pacjentów w kohorcie wykonalności musi nadawać się do oceny toksyczności hematologicznej. W przypadku zaobserwowania toksyczności hematologicznej ograniczającej dawkę, wszyscy kolejni włączeni pacjenci muszą być poddani ocenie pod kątem toksyczności hematologicznej.
   3. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) dla wieku (Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta: bilirubina w surowicy ≤ 3 x GGN)
   4. AST (SGOT) i ALT (SPGT) ≤ 2,5 x GGN dla wieku
   5. Albumina surowicy ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
   6. Kreatynina ≤ 1,5 x GGN dla wieku lub klirens kreatyniny (lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu) ≥ 70 ml/min/1,73 m2
   7. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50% lub frakcja skrócenia ≥ 30%
   8. Hemoglobina ≥ 90 g/l (9 g/dl)
   9. Pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium.
   10. Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT ≤ 1,5 x GGN
   11. Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego
10. Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa HIV i wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego

11. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metod antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych, jak określono poniżej:

    1. Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu końcowych dawek atezolizumabu, winkrystyny ​​i temozolomidu. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.
    2. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli nie osiągnęła stanu po menopauzie (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ), niezależnie od orientacji seksualnej czy stanu cywilnego.
    3. Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.
    4. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.

12. Dla mężczyzn, którzy nie są sterylni chirurgicznie: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, jak określono poniżej:

    1. W przypadku partnerki zdolnej do zajścia w ciążę, która nie jest w ciąży, mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę oraz dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń wynoszącym mniej niż 1% rocznie w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu końcowych dawek atezolizumabu, irynotekanu i temozolomidu. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.
    2. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) i odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji

Kryteria wyłączenia:

1. Ciąża lub karmienie piersią:

   1. Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę podczas leczenia badanym lekiem lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
   2. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

2. Warunki medyczne, które są wykluczone:

   1. Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane lub choroba Kawasaki syndrom z następującymi wyjątkami:

      • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.
      • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
      • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym lub bielactwem wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków w chwili rozpoczęcia badania: (1) Wysypka musi obejmować mniej niż 10 % powierzchni ciała, (2) choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania, (3) brak występowania ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustne inhibitory kalcyneuryny lub silne lub doustne kortykosteroidy w ciągu ostatnich 12 miesięcy
   2. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)

   3. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej)

      • Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®) są dopuszczeni.

   4. Niekontrolowany ból związany z guzem

      • Pacjenci wymagający leczenia przeciwbólowego muszą w chwili włączenia do badania stosować stały schemat leczenia przez co najmniej 2 tygodnie. Przerywane stosowanie leków w razie potrzeby jest dozwolone w tym okresie.
   5. Klinicznie istotne zaburzenie żołądkowo-jelitowe, które może zakłócać wchłanianie leków podawanych doustnie (według uznania lekarza prowadzącego)

   6. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej

      • Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
   7. Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
   8. Historia ciężkiej astmy lub niekontrolowanej astmy
   9. Duszność spoczynkowa lub zapotrzebowanie na dodatkowy tlen
   10. Niekontrolowane drgawki. Pacjenci przyjmujący stałą dawkę leków przeciwdrgawkowych (przez 2 tygodnie) są dopuszczeni, o ile nie są silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4.
   11. Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia w opinii prowadzącego badacza

3. Okresy wypłukiwania z poprzednich terapii:

   1. Mielosupresyjna chemioterapia lub radioterapia w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

      • Pacjenci musieli ustąpić po wszystkich ostrych uprzednich toksycznościach związanych z leczeniem do stopnia 1. lub stanu wyjściowego (z wyłączeniem łysienia i klinicznie stabilnych toksyczności wymagających stałego leczenia, takich jak niedoczynność tarczycy).
   2. Niemielosupresyjna terapia przeciwnowotworowa, taka jak inhibitory kinaz, w ciągu 7 dni przed badanym leczeniem.
   3. Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi o długim okresie półtrwania, w ciągu 3 okresów półtrwania przed badanym leczeniem.
   4. Leczenie celowanymi terapiami komórkowymi w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

   5. Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż w celu postawienia diagnozy, w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego podczas pierwszych czterech cykli badania.

      • Pobranie tkanki do biopsji lub umieszczenie urządzenia do dostępu naczyniowego jest dozwolone, jeśli miejsce zagoiło się przed rozpoczęciem podawania badanych leków.
      • W przypadku pacjentów z chorobą OUN, bez resekcji neurochirurgicznej, biopsji mózgu lub radioterapii stereotaktycznej/całego mózgu w ciągu 30 dni przed cyklem 1, dzień 1
   6. Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby takiej szczepionki podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu
   7. Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub jednoczesne uczestnictwo z innym lekiem badanym
   8. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

   9. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie konieczności ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas badane leczenie, z następującymi wyjątkami:

      • Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po uzyskaniu potwierdzenia od głównego badacza.
      • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
      • Pacjenci z chorobą OUN mogą otrzymywać jednoczesne leczenie kortykosteroidami za zgodą głównego badacza. Pacjenci muszą otrzymywać stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez ≥ 5 dni przed wyjściowym badaniem MRI oraz w momencie rozpoczynania leczenia. Należy poinformować głównego badacza o zwiększeniu dawek steroidów z powodu pogarszającego się stanu pacjenta.
   10. Stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 lub silnych inhibitorów UGT1A1 w ciągu 12 dni od dnia 1. cyklu 1.
   11. Leczenie za pomocą chemioterapii w dużych dawkach i ratowanie hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
   12. Leczenie ziołową terapią przeciwnowotworową w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem stosowania badanych leków.
   13. Leczenie długo działającym krwiotwórczym czynnikiem wzrostu (takim jak pegfilgrastym) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków lub krótko działającym krwiotwórczym czynnikiem wzrostu (takim jak G-CSF) w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków.

4. Wcześniejsze zabiegi:

   1. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
   2. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub blokadami immunologicznych punktów kontrolnych obejmujące wszystkie terapeutyczne przeciwciała anty-PD-1 i anty-PD-L1
   3. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2] w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
   4. Pacjenci nie mogą mieć wcześniej progresji choroby podczas przyjmowania schematów obejmujących irynotekan lub temozolomid. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali irynotekan lub temozolomid i nie nastąpiła progresja choroby podczas przyjmowania tych leków.

5. Znana trwająca lub nieleczona infekcja, w tym między innymi bakteriemia, aktywna gruźlica lub ciężkie zapalenie płuc

   1. Aktywna gruźlica
   2. Aktualne leczenie z terapią przeciwwirusową HBV
   3. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C
   4. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc)

6. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanych leków

   1. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
   2. Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu