VITAS: Atezolizumab i kombination med kemoterapi til pædiatriske recidiverende/refraktære solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke

2. Recidiverende eller refraktær solid tumor efter mindst et forudgående behandlingsforløb.

   1. Hodgkin lymfom eller non-Hodgkin lymfom er ikke tilladt.

   2. Patienter med malignitet i CNS eller asymptomatiske CNS-metastaser kan tilmeldes, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt.

      • Ingen metastatisk eller primær sygdom, der påvirker hjernestammen, mellemhjernen, pons eller lillehjernen eller inden for 10 mm fra synsnerven
      • Ingen historie med leptomeningeal sygdom
      • Ingen historie med intrakraniel eller rygmarvsblødning
      • Ingen tegn på progression af neurologisk underskud, efter investigators vurdering, inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin.
   3. Skal have histologisk bekræftet rhabdomyosarkom (RMS) for RMS-effektivitetskohorte.
3. Alder ≥ 6 måneder og ≤ 18 år
4. Lansky Performance Status (patienter < 16 år) eller Karnofsky Performance Status (patienter ≥ 16 år) ≥ 50
5. Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering

6. For RMS-effektivitetskohorte skal sygdom være målbar som defineret af RECIST v1.1.

   1. For feasibility-kohorten skal sygdom være evaluerbar, men patienter indskrevet i feasibility-kohorten vil blive prospektivt vurderet for målbar sygdom, RMS-patienter vil også blive inkluderet i RMS-effektivitetskohorten.
   2. Tidligere bestrålede læsioner kan kun betragtes som målbar sygdom, hvis progressiv sygdom er blevet utvetydigt dokumenteret på det sted siden strålingen.

7. Tilgængelighed af en tumorprøve, der er egnet til bestemmelse af PD-L1-status, enten fra initial diagnose eller fra et recidiv.

   1. For at PD-L1-farvning kan udføres på det centrale sted, skal en formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve i en paraffinblok (foretrukken) eller mindst 15 objektglas indeholdende ufarvede, friskskårne, serielle snit være tilgængelig sammen med en tilhørende patologirapport forud for studieoptagelse.
   2. Patienter, for hvem det nødvendige antal objektglas ikke er tilgængeligt, kan stadig være berettiget til at tilmelde sig undersøgelse med PI-godkendelse

8. For RMS-effektivitetskohorten vil det være påkrævet, at mindst 8 ud af 17 patienter har PD-L1(+)-tumor. PD-L1-status vil blive bestemt på tidspunktet for indskrivning for alle patienter. Når det maksimalt tilladte antal PD-L1(-)-patienter er blevet indskrevet og behandlet i undersøgelsen, vil PD-L1-positivitet være påkrævet for alle yderligere indrullerede patienter.

   1. Farvning vil blive udført i det centrale CAP/CLIA-certificerede laboratorium ved hjælp af 22c3-antistoffet til immunhistokemisk analyse
   2. PD-L1(+)-status vil blive defineret som farvning på ≥1 % af tumorceller eller ≥1 % af stroma.
   3. For feasibility-kohorten er PD-L1-positivitet ikke påkrævet, men vil blive udført centralt i alle tilfælde til eksplorative biomarkørundersøgelser.

9. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier opnået inden for 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsesmedicinering.

   1. Til patienter uden kendt knoglemarvspåvirkning:

      • Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 x 10^9 / L (1000/µL) uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte (≥14 dage efter sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor såsom pegfilgrastim, eller 7 dage efter korttidsvirkende vækst faktor)
      • Absolut lymfocyttal ≥ 0,5 x 10^9 / L (500/µL)
      • Blodpladeantal ≥ 75 x 10^9 / L (75.000/µL) uden transfusion i de sidste 7 dage

   2. Patienter med kendt knoglemarvsmetastatisk sygdom vil være berettiget til undersøgelsen, hvis de opfylder følgende kriterier:

      • Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN
      • Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP ≤ 5 x ULN
      • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 750/mm^3
      • Absolut lymfocyttal ≥ 0,4 x 10^9 / L (400/µL)
      • Blodpladeantal ≥ 50.000/mm^3 (kan modtage transfusioner, forudsat at de ikke vides at være modstandsdygtige over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner)
      • Disse patienter vil ikke kunne vurderes for hæmatologisk toksicitet. Mindst 4 ud af 6 patienter i feasibility-kohorten skal kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet. Hvis dosisbegrænsende hæmatologisk toksicitet observeres, skal alle efterfølgende tilmeldte patienter kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet.
   3. Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) for alder (patienter med kendt Gilbert-sygdom: serumbilirubin ≤ 3 x ULN)
   4. AST (SGOT) og ALT (SPGT) ≤ 2,5 x ULN for alder
   5. Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   6. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN for alder eller kreatininclearance (eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed) ≥ 70 ml/min/1,73 m2
   7. Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 50 % eller afkortningsfraktion ≥ 30 %
   8. Hæmoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL)
   9. Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium.
   10. For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN
   11. Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime
10. Negative HIV og hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening

11. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder og aftale om at afstå fra at donere æg, som defineret nedenfor:

    1. Kvinder skal forblive afholdende eller anvende præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 5 måneder efter de sidste doser af atezolizumab, vincristin og temozolomid. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode.
    2. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ), uanset seksuel orientering eller civilstand.
    3. Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine anordninger af kobber.
    4. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder.

12. For mænd, der ikke er kirurgisk sterile: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsforanstaltninger og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

    1. Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, som ikke er gravid, skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på mindre 1 % om året i behandlingsperioden og i 5 måneder efter de sidste doser af atezolizumab, irinotecan og temozolomid. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.
    2. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder

Ekskluderingskriterier:

1. Graviditet eller amning:

   1. Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandlingen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
   2. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

2. Medicinske tilstande, der er udelukket:

   1. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Guillain-Barré sklerose, eller Karré syndrom syndrom med følgende undtagelser:

      • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
      • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
      • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt ved undersøgelsens start: (1) Udslæt skal dække mindre 10 % af kropsoverfladearealet, (2) Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topikale kortikosteroider med lav styrke, (3) Ingen forekomst af akutte forværringer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
   2. Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)

   3. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere)

      • Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt.

   4. Ukontrolleret tumorrelateret smerte

      • Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt regime ved studiestart i mindst 2 uger. Intermitterende brug af medicin efter behov er tilladt i denne periode.
   5. Klinisk signifikant gastrointestinal lidelse, der kan interferere med absorptionen af ​​oralt administrerede lægemidler (efter den behandlende læges skøn)

   6. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse på screening thorax computertomografi (CT) scanning

      • Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
   7. Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
   8. Anamnese med svær astma eller ukontrolleret astma
   9. Dyspnø i hvile eller behov for supplerende ilt
   10. Ukontrollerede anfald. Patienter, der tager en stabil dosis af antikonvulsiva (i 2 uger), er tilladt, så længe de ikke er stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4.
   11. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fund af fysisk undersøgelse eller kliniske laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer efter den behandlende investigator

3. Udvaskningsperioder fra tidligere behandlinger:

   1. Myelosuppressiv kemoterapi eller strålebehandling inden for 21 dage før start af undersøgelsesbehandling.

      • Forsøgspersoner skal være kommet sig fra alle akutte tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter til grad 1 eller baseline (eksklusive alopeci og klinisk stabil toksicitet, der kræver løbende medicinsk behandling, såsom hypothyroidisme).
   2. Ikke-myelosuppressiv cancerbehandling, såsom kinasehæmmere, inden for 7 dage før undersøgelsesbehandling.
   3. Behandling med monoklonale antistoffer med lange halveringstider inden for 3 halveringstider før undersøgelsesbehandling.
   4. Behandling med målrettede cellulære terapier inden for 28 dage før start af undersøgelsesbehandling.

   5. Større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 30 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behovet for en større kirurgisk procedure i løbet af de første fire cyklusser af undersøgelsen.

      • Biopsivævsindsamling eller placering af en vaskulær adgangsanordning er tilladt, hvis stedet er helet før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin.
      • For patienter med CNS-sygdom, ingen neurokirurgisk resektion, hjernebiopsi eller stereotaktisk/helhjernebestråling inden for 30 dage før cyklus 1, dag 1
   6. Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 30 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behovet for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
   7. Behandling med forsøgsbehandling inden for 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller samtidig deltagelse med et andet forsøgsmiddel
   8. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

   9. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behovet for systemisk immunsuppressiv medicin studiebehandling med følgende undtagelser:

      • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen, efter at Principal Investigator bekræftelse er opnået.
      • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
      • Patienter med CNS-sygdom kan modtage samtidig behandling med kortikosteroider med godkendelse fra den primære efterforsker. Patienterne skal have en stabil eller faldende dosis i ≥ 5 dage før baseline MR-scanningen og på tidspunktet for lægemiddelinitiering. Principal investigator bør informeres, når steroiddoserne øges på grund af faldende patientstatus.
   10. Brug af stærke CYP3A4-hæmmere eller inducere eller stærke UGT1A1-hæmmere inden for 12 dage efter cyklus 1, dag 1.
   11. Behandling med højdosis kemoterapi og hæmatopoietisk stamcelleredning inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet
   12. Behandling med urtekræftbehandling inden for 1 uge før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin.
   13. Behandling med en langtidsvirkende hæmatopoietisk vækstfaktor (såsom pegfilgrastim) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin eller en korttidsvirkende hæmatopoietisk vækstfaktor (såsom G-CSF) inden for 1 uge før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin.

4. Tidligere behandlinger:

   1. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
   2. Forudgående behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier for at inkludere alle anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
   3. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2] inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
   4. Forsøgspersoner må ikke tidligere have udviklet sig, mens de har fået regimer, der inkluderer irinotecan eller temozolomid. Patienter, der har modtaget irinotecan eller temozolomid og ikke udviklede sig, mens de fik disse lægemidler, er berettigede.

5. Kendt igangværende eller ubehandlet infektion, herunder, men ikke begrænset til, bakteriemi, aktiv tuberkulose eller svær lungebetændelse

   1. Aktiv tuberkulose
   2. Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV
   3. Aktiv hepatitis C
   4. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen

6. Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i undersøgelsesmedicinen

   1. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
   2. Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen