VITAS: Atezolizumab en combinación con quimioterapia para tumores sólidos pediátricos en recaída/refractarios

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado

2. Tumor sólido en recaída o refractario después de al menos un ciclo de tratamiento previo.

   1. No se permiten el linfoma de Hodgkin ni el linfoma no Hodgkin.

   2. Se pueden inscribir pacientes con cáncer del SNC o metástasis asintomáticas del SNC, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes.

      • Sin enfermedad metastásica o primaria que afecte el tronco encefálico, el mesencéfalo, la protuberancia o el cerebelo, o dentro de los 10 mm del nervio óptico
      • Sin antecedentes de enfermedad leptomeníngea
      • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o de la médula espinal
      • Sin evidencia de progresión del déficit neurológico, a juicio del investigador, dentro de los 7 días anteriores al inicio de los medicamentos del estudio.
   3. Debe tener rabdomiosarcoma (RMS) confirmado histológicamente para la cohorte de eficacia de RMS.
3. Edad ≥ 6 meses y ≤ 18 años
4. Estado funcional de Lansky (pacientes < 16 años) o estado funcional de Karnofsky (pacientes ≥ 16 años) ≥ 50
5. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador

6. Para la cohorte de eficacia de RMS, la enfermedad debe ser medible según lo definido por RECIST v1.1.

   1. Para la cohorte de factibilidad, la enfermedad debe ser evaluable, pero los pacientes inscritos en la cohorte de factibilidad serán evaluados prospectivamente para detectar enfermedades medibles, los pacientes con RMS también se incluirán en la cohorte de eficacia de RMS.
   2. Las lesiones previamente irradiadas se pueden considerar como enfermedad medible solo si la enfermedad progresiva se ha documentado inequívocamente en ese sitio desde la radiación.

7. Disponibilidad de una muestra de tumor adecuada para la determinación del estado de PD-L1, ya sea desde el diagnóstico inicial o desde una recurrencia.

   1. Para que la tinción de PD-L1 se realice en el sitio central, debe estar disponible una muestra de tumor fijada con formalina e incluida en parafina (FFPE) en un bloque de parafina (preferido) o al menos 15 portaobjetos que contengan secciones en serie recién cortadas y sin teñir junto con un informe patológico asociado antes de la inscripción en el estudio.
   2. Los pacientes para los que no se dispone de la cantidad requerida de portaobjetos aún pueden ser elegibles para inscribirse en el estudio con la aprobación del PI

8. Para la cohorte de eficacia de RMS, se requerirá que al menos 8 de 17 pacientes tengan un tumor PD-L1(+). El estado de PD-L1 se determinará en el momento de la inscripción para todos los pacientes. Cuando se haya inscrito y tratado en el estudio el número máximo permitido de pacientes con PD-L1(-), se requerirá la positividad de PD-L1 para todos los pacientes inscritos adicionales.

   1. La tinción se realizará en el laboratorio certificado CAP/CLIA del sitio central utilizando el anticuerpo 22c3 para el análisis inmunohistoquímico.
   2. El estado de PD-L1(+) se definirá como tinción en ≥1 % de las células tumorales o ≥1 % del estroma.
   3. Para la cohorte de viabilidad, no se requiere la positividad de PD-L1, pero se realizará de forma centralizada en todos los casos para estudios exploratorios de biomarcadores.

9. Función adecuada de órganos y médula definida por los siguientes valores de laboratorio obtenidos dentro de los 21 días anteriores al inicio de la medicación del estudio.

   1. Para pacientes sin afectación conocida de la médula ósea:

      • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 10^9 / L (1000/µL) sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (≥14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada como pegfilgrastim, o 7 días después del crecimiento de acción corta factor)
      • Recuento absoluto de linfocitos ≥ 0,5 x 10^9 / L (500/µL)
      • Recuento de plaquetas ≥ 75 x 10^9/L (75.000/µL) sin transfusión en los últimos 7 días

   2. Los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio si cumplen con los siguientes criterios:

      • Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤ 5 x LSN
      • Pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: ALP ≤ 5 x LSN
      • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 750/mm^3
      • Recuento absoluto de linfocitos ≥ 0,4 x 10^9 / L (400/µL)
      • Recuento de plaquetas ≥ 50 000/mm^3 (pueden recibir transfusiones siempre que no se sepa que son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas)
      • Estos pacientes no serán evaluables por toxicidad hematológica. Al menos 4 de 6 pacientes en la cohorte de factibilidad deben ser evaluables para toxicidad hematológica. Si se observa toxicidad hematológica limitante de la dosis, todos los pacientes inscritos subsiguientes deben ser evaluables para toxicidad hematológica.
   3. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN) para la edad (pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN)
   4. AST (SGOT) y ALT (SPGT) ≤ 2,5 x LSN para la edad
   5. Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   6. Creatinina ≤ 1,5 x ULN para la edad o depuración de creatinina (o tasa de filtración glomerular de radioisótopos) ≥ 70 ml/min/1,73 m2
   7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% o fracción de acortamiento ≥ 30%
   8. Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL)
   9. Los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio.
   10. Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤ 1,5 x LSN
   11. Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable
10. Pruebas negativas de VIH y antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) en la selección

11. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar óvulos, como se define a continuación:

    1. Las mujeres deben permanecer abstinentes o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de las dosis finales de atezolizumab, vincristina y temozolomida. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período.
    2. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ), independientemente de su orientación sexual o estado civil.
    3. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
    4. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.

12. Para hombres que no son estériles quirúrgicamente: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

    1. Con una pareja femenina en edad fértil que no está embarazada, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, dan como resultado una tasa de fracaso de menos del 1% por año durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de las dosis finales. de atezolizumab, irinotecán y temozolomida. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.
    2. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.

Criterio de exclusión:

1. Embarazo o lactancia:

   1. Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio
   2. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

2. Condiciones médicas que están excluidas:

   1. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple o Kawasaki síndrome con las siguientes excepciones:

      • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
      • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
      • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las siguientes condiciones al inicio del estudio: (1) La erupción debe cubrir menos de 10 % del área de superficie corporal, (2) La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia, (3) No se presentan exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieren psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
   2. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)

   3. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia)

      • Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®).

   4. Dolor relacionado con el tumor no controlado

      • Los pacientes que requieran medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio durante al menos 2 semanas. Se permite el uso intermitente de medicamentos según sea necesario durante este período.
   5. Trastorno gastrointestinal clínicamente significativo que puede interferir con la absorción de fármacos administrados por vía oral (a criterio del médico tratante)

   6. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección

      • Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
   7. Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
   8. Antecedentes de asma grave o asma no controlada
   9. Disnea en reposo o requerimiento de oxígeno suplementario
   10. Convulsiones no controladas. Se permite a los pacientes que toman una dosis estable de anticonvulsivos (durante 2 semanas), siempre que no sean inductores o inhibidores potentes de CYP3A4.
   11. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, pueda afectar la interpretación de los resultados o pueda hacer que el paciente tenga un alto riesgo de complicaciones del tratamiento en opinión del investigador tratante.

3. Períodos de lavado de terapias anteriores:

   1. Quimioterapia o radioterapia mielosupresora en los 21 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

      • Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento anterior hasta el grado 1 o al nivel inicial (excluyendo la alopecia y las toxicidades clínicamente estables que requieren un tratamiento médico continuo, como el hipotiroidismo).
   2. Terapia contra el cáncer no mielosupresora, como los inhibidores de la quinasa, dentro de los 7 días anteriores al tratamiento del estudio.
   3. Tratamiento con anticuerpos monoclonales con vidas medias largas, dentro de las 3 vidas medias anteriores al tratamiento del estudio.
   4. Tratamiento con terapias celulares dirigidas dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

   5. Procedimiento de cirugía mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante los primeros cuatro ciclos del estudio.

      • Se permite la recolección de tejido de biopsia o la colocación de un dispositivo de acceso vascular si el sitio se ha curado antes del inicio de los medicamentos del estudio.
      • Para pacientes con enfermedad del SNC, sin resección neuroquirúrgica, biopsia cerebral o radiación estereotáctica/del cerebro completo en los 30 días anteriores al Ciclo 1, Día 1
   6. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab
   7. Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o participación simultánea con otro agente en investigación
   8. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio

   9. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

      • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación del investigador principal.
      • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
      • Los pacientes con enfermedad del SNC pueden recibir tratamiento concomitante con corticosteroides con la aprobación del investigador principal. Los pacientes deben recibir una dosis estable o decreciente durante ≥ 5 días antes de la resonancia magnética de referencia y en el momento de iniciar el fármaco. Se debe informar al investigador principal cuando se aumentan las dosis de esteroides debido al deterioro del estado del paciente.
   10. Uso de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 o inhibidores potentes de UGT1A1 dentro de los 12 días del Ciclo 1, Día 1.
   11. Tratamiento con quimioterapia de dosis alta y rescate de células madre hematopoyéticas dentro de los 3 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio
   12. Tratamiento con terapia contra el cáncer a base de hierbas dentro de la semana anterior al inicio de los medicamentos del estudio.
   13. Tratamiento con un factor de crecimiento hematopoyético de acción prolongada (como pegfilgrastim) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de los medicamentos del estudio, o un factor de crecimiento hematopoyético de acción corta (como G-CSF) dentro de la semana anterior al inicio de los medicamentos del estudio.

4. Tratamientos previos:

   1. Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
   2. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario para incluir todos los anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 y anti-PD-L1
   3. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2] dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio
   4. Los sujetos no deben haber progresado previamente mientras recibían regímenes que incluyen irinotecán o temozolomida. Los pacientes que recibieron irinotecán o temozolomida y no progresaron mientras tomaban estos medicamentos son elegibles.

5. Infección conocida en curso o no tratada, que incluye, entre otras, bacteriemia, tuberculosis activa o neumonía grave

   1. Tuberculosis activa
   2. Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB
   3. Hepatitis C activa
   4. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

6. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de los medicamentos del estudio.

   1. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
   2. Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab